ABSTRACT
A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva, que representa um sério problema para saúde pública, particularmente nos países industrializados, onde a população de idosos vem crescendo de modo acentuado. O tratamento da doença, além de sintomático, visa retardar a progressão das deterioração mental dos pacientes. Recentemente, com bases no seu mecanismo de ação duplo, a galantamina foi adicionada ao arsenal terapêutico para tratamento da DA. Além de atuar como um anticolinesterásico fraco, a galantamina, associando-se diretamente a um sítio de ligação localizado nas subunidades alfa dos receptores nicotínicos, também age como "ligante potencializador alostérico" (LPA/APL) da atividade desses receptores. Esta revisão tem como objetivo central discutir as bases fisiopatológicas que levaram à introdução da galantamina na clínica para o tratamento de pacientes portadores da DA. Para tanto, apresenta uma abordagem geral dos clínicos da doença, incluído não somente uma descrição breve dos sintomas e diagnósticos da doença, como também um resumo dos processos celulares e moleculares alterados durante o curso da mesma. Ênfase é dada à hipótese colinérgica, que assume que a progressão da doença está associada à hipoatividade das funções colinérgicas, especialmente daquelas mediadas pelos receptores nicotínicos neuronais do cérebro. Estudos recentes indicam que pode haver uma relação causal entre a hipofunção colinérgica nicotínica no cérebro e a doença de Alzheimer. É com base nessa hipótese e na descoberta laboratorial da ação LPA/APL da galantamina sobre os receptores nicotínicos, que este alcalóide, originalmente isolado do bulbo da Galanthus nivalis, foi recentemente introduzido em vários países para o tratamento da DA
Subject(s)
Humans , Aged , Cholinesterases , Alzheimer Disease/etiology , Alzheimer Disease/pathology , Alzheimer Disease/drug therapy , Galantamine , Health of the Elderly , Receptors, NicotinicABSTRACT
We have shown that alt cholinesterase (ChE) inhibitors, in addition to their well-known anti-ChE activity, have multiple effects on the nicotinic acetylcholine receptor-ion channel (AChR) macromolecule resulting from interactions with the agonist recognition site and with sites located at the ion channel component. Activation, competitive antagonism and different types of noncompetitive blockade occurring at similar concentration ranges and contributing in different proportions result in complex and somewhat unpredictable alterations inn AChR function. The question is now raised as to how each effect of these compounds contributes to their antidotal property against organophosphorus (OP) poisoning, and what set of actions makes one reversible ChE inhibitor a better antidote. Many lines of evidence support the importance of direct interactions with various sites on the AChR: 1) morphological and toxicological studies with (+) physostigmine showed that anti-ChE activity is not essential to protect animals against toxicity by irreversible ChE inhibitors; 2) (-) physostigmine is far more effective against OP poisoning; 3) open channel blockers such as mecamylamine with no significant anti-ChE activity enhance the protective action of (-) physostigmine; 4) neostigmine, pyridostigmine, (-) physostigmine and (+) physostigmine showed qualitatively and quantitatively distinct toxicity and damage to endplate morphology and function. In prophylaxis and during the very early phase of OP poisoning, carbamates, especially (-) physostigmine combined with mecamylamine and atropine, could protect almost 100% of the animals exposed to multiple lethal doses of OPs...