Factor inducible por hipoxia en cáncer

El oxígeno y dióxido de carbono son vitales en la respiración, sus variaciones fuera del rango fisiológico son una amenaza para la supervivencia de las células. La hipoxia es una condición común en la mayoría de los tumores malignos, la cual promueve angiogénesis y vascularización disfuncional, mayor proliferación celular y la adquisición de un fenotipo de transición epitelial a mesenquimatoso, que contribuye con la metástasis; asimismo, altera el metabolismo de las células cancerosas y genera resistencia a la terapia, ya que induce a la inactividad celular. Por tanto, la hipoxia es un factor negativo, asociado a resultados adversos en la mayoría de los tratamientos de los distintos tipos de cáncer. El factor inducible por hipoxia (HIF) es el factor de transcripción relacionado con la hipoxia en cáncer, que produce la activación de más de una centena de genes reguladores de la actividad celular, que generan funciones cruciales para el desarrollo del cáncer. El objetivo principal de la presente revisión es puntualizar la importancia de la hipoxia en la génesis del cáncer, conocer las principales moléculas que interactúan en la expresión del HIF, explicar los mecanismos moleculares de las vías involucradas en la inducción del HIF, las consecuencias celulares por su alteración y las potenciales terapias dirigidas contra este factor. Se consultaron PubMed, Scopus y SciELO, del año 1990 hasta el año 2022, y se buscaron las referencias bibliográficas en relación con las palabras clave asociadas al factor inducible por hipoxia y cáncer. En conclusión, la sobreexpresión de HIF-1α en biopsias tumorales se asocia con una mayor mortalidad de pacientes en cánceres humanos. Los posibles genes diana regulados por HIF-1α que pueden desempeñar un papel en la progresión tumoral están empezando a descubrirse. A pesar de que se han estudiado cientos de compuestos en relación con el HIF en cáncer, en la actualidad existen pocos inhibidores del HIF aprobados en el mercado mundial; asimismo, muchos estudios clínicos, en sus distintas fases en desarrollo, no muestran resultados alentadores. Probablemente, en el futuro, cuando se tenga una mejor comprensión de la estructura, funcionamiento molecular y biológico de este factor, se desarrollarán fármacos más específicos para la inhibición del HIF.

Oxygen and carbon dioxide are essential for breathing; variations in these gases outside of the normal range are a threat to cell survival. Hypoxia is a common condition that occurs in most malignant tumors, increases angiogenesis and defective vascularization, promotes cell proliferation and acquires an epithelial-mesenchymal transition phenotype, which causes metastasis. It also affects cancer cell metabolism and makes patients resistant to treatment by causing cell quiescence. As a result, hypoxia is a detrimental component that is linked to unfavorable outcomes in most cancer treatments. Through the activation of more than a hundred genes that control cell activity, which produce key functions for cancer development, the transcription factor known as hypoxia-inducible factor (HIF) is linked to hypoxia in cancer. This review's main goals are to highlight the role of hypoxia in the development of cancer, identify the key molecules that interact to promote HIF expression, explain the molecular mechanisms of the pathways that lead to HIF induction, describe the cellular effects of HIF alteration, and discuss potential HIF-targeted therapies. Articles from 1990 to 2022 were reviewed in PubMed, Scopus and SciELO databases. Keywords related to cancer and HIF were searched in bibliographical references. In conclusion, HIF-1α overexpression in tumor biopsies is associated with increased patient mortality in human cancers. Potential HIF-1α-regulated target genes that may play a role in tumor progression are starting to be identified. Although hundreds of chemicals have been studied in relation to HIF in cancer, there are currently few approved HIF inhibitors available on the global market; moreover, many clinical trials, in their various stages of development, do not show encouraging results. It is likely that in the future, when there is a better understanding of the structure, molecular and biological functioning of this factor, more specific drugs for HIF inhibition will be developed.

El factor de transcripción nuclear NF-κB en cáncer

El factor nuclear κB (NF-κB) es una familia de factores de transcripción sumamente importantes que regulan una gran variedad de genes en diferentes procesos de las respuestas inmunitarias e inflamatorias. Esta familia está compuesta por cinco miembros relacionados estructuralmente, y pueden inducir la transcripción de genes diana al unirse a segmentos específicos de ácido desoxirribonucleico (ADN). Las proteínas NF-κB son usualmente secuestradas en el citoplasma por una familia de proteínas inhibidoras, sin embargo, diversas vías de señalización oncogénica pueden activarla y desencadenar fenotipos malignos en las células correspondientes. El objetivo principal de esta revisión es comprender los mecanismos de regulación del factor de transducción NF-κB, su patogénesis y sus posibles blancos terapéuticos en cáncer. Se consultaron diferentes bases de datos que incluyeron PubMed, Scopus y SciELO, desde el año 2000 hasta diciembre del año 2022; se buscaron las referencias bibliográficas en relación con las palabras clave asociadas al factor NF-κB y cáncer, para finalmente desarrollar la revisión. El factor nuclear de transcripción NF-κB es importante en muchas vías de señalización celular, participa en diversos procesos biológicos y sus alteraciones están asociadas a trastornos inmunitarios y cáncer, entre otras patologías. NF-κB se expresa en todos los tipos de células y tejidos, de tal forma que muchas mutaciones oncogénicas contribuyen a la activación de NF-κB en las células tumorales, y son nuevas rutas de investigación terapéuticas para el cáncer. Existen dos vías de señalización diferentes de NF-κB, denominadas vía canónica y la vía alternativa (no canónica), con distintos mecanismos de activación. Los mecanismos oncogénicos en las que participa el factor NF-κB incluyen inflamación crónica, proliferación, apoptosis, angiogénesis, acción sobre células madre del cáncer, metástasis, regulación metabólica y otros mecanismos asociados. En conclusión, existen aún muchas incógnitas sobre los mecanismos y funciones de NF-κB en el contexto celular; el bloqueo completo del factor NF-κB no parece ser una estrategia factible para el tratamiento del cáncer en el momento actual por la diversidad de acciones fisiológicas importantes que se alteran ante su bloqueo. Futuras investigaciones del factor nuclear NF-κB deberían centrarse en la inhibición de la actividad promotora del cáncer, evitando afectar sus funciones fisiológicas normales.

The nuclear factor kappa B (NF-κB) family of transcription factors, which regulates a large range of genes in various immunological and inflammatory response pathways, is of utmost importance. This family consists of five structurally similar members that can activate target genes by attaching to particular regions of deoxyribonucleic acid (DNA). A class of inhibitory proteins usually keep NF-κB proteins in the cytoplasm; however, different oncogenic signaling pathways can activate them and cause malignant phenotypes in the appropriate cells. The main goal of this review article is to understand the regulatory mechanisms of NF-κB transcription factor, its pathogenesis and its potential cancer therapies. From the year 2000 to December 2022, several databases, including PubMed, Scopus and SciELO, were consulted. Finally, the review was developed by searching bibliographic references looking for the keywords related to NF-κB and cancer. The NF-κB transcription factor plays a key role in numerous cell signaling pathways, is involved in a number of biological functions, and its mutations have been linked to cancer and immunological disorders, among other pathologies. Since NF-κB is expressed in all cell types and tissues, many oncogenic mutations can activate NF-κB in tumor cells, opening up new research possibilities for the treatment of cancer. The canonical pathway and the alternative (non-canonical) pathway are two distinct NF-κB signaling pathways with various activation methods. NF-κB is involved in a variety of oncogenic pathways, including chronic inflammation, proliferation, apoptosis, angiogenesis, effect on cancer stem cells, metastasis, metabolic control and other related mechanisms. In conclusion, there are still many unanswered questions regarding the mechanisms and functions of NF-κB in the cellular context. A complete blockade of NF-κB does not appear to be a feasible strategy for the treatment of cancer at this time due to the variety of significant physiological actions that are altered by its blockade. Future research on NF-κB should focus on preventing cancer promotion while preserving the body's natural physiological processes.

Alteraciones genéticas en la vía canónica Wnt/β-catenina en cáncer colorrectal

El objetivo de esta revisión es comprender la complejidad de la vía de señalización canónica Wnt/β-catenina (VSC-WβC) en el cáncer colorrectal (CCR): funcionamiento, principales mutaciones y nuevas moléculas terapéuticas en investigación. Se buscaron los artículos médicos más relevantes del tema en PubMed, Scopus y SciELO. VSC-WβC controla importantes fenómenos biológicos celulares; las alteraciones genéticas de esta vía contribuyen significativamente al CCR. La VSC-WβC se activa por la unión del ligando Wnt con el receptor Frizzled y la proteína relacionada al receptor 5 o 6 de la lipoproteína de baja densidad (LRP5/6); este complejo ternario en la membrana extracelular activa a las quinasas que inducen la fosforilación del dominio intracelular de LRP5/6 e inicia la cascada de señalización celular. La VSC-WβC está alterada en más del 90 % de todos los CCR, y es el gen de la poliposis coli adenomatosa, uno de los componentes con mayores transgresiones en este tipo de cáncer. La VSC-WβC es un blanco importante en la investigación de los nuevos tratamientos del cáncer, en los últimos años; varios inhibidores de la vía se han desarrollado para el tratamiento de CCR (anticuerpos monoclonales, proteínas inhibidoras, pequeñas moléculas selectivas y otras familias innovadoras), la mayoría de ellos en etapas preclínicas. En conclusión, el CCR está asociado con mutaciones en VSC-WβC, cuya activación continua otorga a las células cancerosas propiedades de crecimiento autorrenovables y se asocia con la resistencia al tratamiento del CCR. Existe una activa investigación de nuevas moléculas innovadoras que modulan esta vía de señalización; sin embargo, ninguna ha sido aprobada para uso comercial hasta la fecha.

The goal of this study is to better understand the complexity of the canonical Wnt/β-catenin (C-WNT) signaling pathway in colorectal cancer (CRC): how it works, its key mutations and the novel therapeutic compounds under development. PubMed, Scopus and SciELO were used to find the most relevant medical literature on the issue. The C-WNT signaling pathway regulates essential cellular biological processes: genetic changes in this pathway are significant contributors to CRC. The Wnt ligand binding to the Frizzled receptor and low-density lipoprotein receptor-related protein 5 or 6 (LRP5/6) stimulates the C-WNT signaling pathway; this extracellular membrane ternary complex activates kinases that promote phosphorylation of the intracellular domain of LRP5/6 and starts the cell signaling cascade. The C-WNT signaling pathway is changed in more than 90 % of all CRCs, with the adenomatous polyposis coli gene showing the great majority of mutations in this type of cancer. In recent years, the C-WNT signaling pathway has been an important target for researching new cancer treatments; various inhibitors of the pathway (monoclonal antibodies, inhibitory proteins, selective small compounds and other novel families) have been developed for the treatment of CRC, being the majority of them still in preclinical phases. In conclusion, CRC is related to mutations in the C-WNT signaling pathway, whose persistent activation provides cancer cells with self-renewing growth capabilities and is linked to treatment resistance in CRC. There is active research on novel and innovative compounds that affect this signaling pathway; however, none has received commercial approval so far.

Resonancia magnética preoperatoria en cáncer de mama locoregional / Preoperative magnetic resonance imaging in locoregional breast cancer

Introducción. El uso de la resonancia magnética preoperatoria (RMP) en pacientes con cáncer de mama es controversial y no existe consenso sobre su beneficio frente a las imágenes estándar. El objetivo de esta revisión, fue evaluar los estudios comparativos de pacientes con cáncer de mama no avanzado, con el uso o no de la RPM. Métodos. Se realizó la búsqueda de artículos médicos publicados desde el 01 de enero del 2000 hasta el 31 de marzo del 2021 en MEDLINE/PUBMED, LILACS y SCIELO y se incluyeron las publicaciones que cumplieron con los criterios de inclusión. Resultados. Hubo 3828 publicaciones, de las cuales 53 cumplieron los criterios de inclusión; se revisaron los artículos seleccionados y se organizaron los resultados en tablas. Hubo 46 estudios retrospectivos y comparativos uni o multicéntricos, tres estudios prospectivos, aleatorizados y controlados y cuatro metaanálisis que incluyeron pacientes con carcinoma ductal o lobular infiltrantes y carcinoma ductal in situ. Los resultados comparativos fueron antagónicos y discutibles, sin embargo, en los estudios más relevantes se demostró que: la RPM retrasa la cirugía; incrementa las mastectomías y las biopsias adicionales; aumenta la detección de enfermedad ipsilateral/contralateral no necesariamente maligna; no se estableció una diferencia significativa en la tasa de recurrencia loco-regional o a distancia. Conclusiones. La RMP en cáncer de mama no avanzado tiene resultados controversiales en relación al tipo de cirugía, reoperaciones y supervivencia libre de progresión, siendo necesario contar con estudios adicionales de tipo prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y comparativo que defina claramente su rol y beneficio.

Introduction. The use of preoperative magnetic resonance imaging (PMR) in patients with breast cancer is debatable, with little agreement on its usefulness above routine scans. The goal of this study was to assess comparative studies of individuals with non-advanced breast cancer who were treated with or without PMR. Methods. A search was conducted in MEDLINE/PUBMED, LILACS, and SCIELO for medical literature published between January 1, 2000 and March 31, 2021, and publications that satisfied the inclusion criteria were included. Results. There were 3,828 publications, 53 of which matched the inclusion requirements; the papers were examined, and the findings were summarized in tables. There were 46 single or multicenter retrospective and comparative investigations, three prospective, randomized, controlled trials, and four meta-analyses including patients with infiltrating ductal or lobular carcinoma or ductal carcinoma in situ. The comparative results were antagonistic and debatable; however, in the most relevant studies, it was demonstrated that PMR delays surgery; increases mastectomies and additional biopsies; increases detection of ipsilateral/contralateral disease that is not necessarily malignant; and no significant difference in the rate of loco-regional or distant recurrence was established. Conclusion. Conclusions. PMR in non-advanced breast cancer has debatable outcomes in terms of surgery type, reoperations, and progression-free survival, and it is still being studied.

Genómica y proteómica: un paso más / Genomics and proteomics: one further step

El desarrollo de la genómica y proteómica descansan sobre los descubrimientos fundamentales que constituyen hitos históricos sin los cuales no hubiera sido posible el hallazgo de nuevos paradigmas, teorías, tecnología, que han cambiado drásticamente el enfoque de la ciencia médica. El descubrimiento de la estructura del ADN y sus funciones básicas: replicación, transcripción y traducción, asociadas a la manipulación del material genético celular a través de las enzimas de restricción, ligasas polimerasas, secuenciación de las bases nucleotídicas, nos llevaron a la ingeniería genética, el develamiento del genoma humano, la creación de nuevas herramientas para el estudio y diagnóstico de las enfermedades, como el PCR (reacción en cadena de la polimerasa), microarray, y al mejor entendimiento acerca del comportamiento de nuestro organismo frente a los medicamentos (farmacogenómica). Ahora nos toca un reto superior: entender mejor el comportamiento de las proteínas como elementos básicos de vida, el alfabeto a través del cual el DNA genera vida. Estos nuevos conceptos traen consigo nuevas responsabilidades, problemas éticos y morales y obviamente la necesidad de una nueva legislación para este desarrollo.

Anticuerpos monoclonales como terapia antineoplásica / Antibodies monoclonal as neoplastic therapy

Desde su descubrimiento, los AMC han evolucionado a una velocidad vertiginosa, habiéndose logrado mejorar todas sus características y su adaptación para servir tanto en el área diagnóstica como terapéutica. Sin embargo, algunos problemas han surgido en áreas clínicas particulares que estan siendo resueltas paulatinamente, lográndose cada vez mejores posibilidades de eficiencia y menor toxicidad asociada. Uno de los problemas más importantes fue la generación de anticuerpos contra las inmunoglobulinas murinas, lo cual ha sido casi eliminado con la creación de los anticuerpos monoclonales humanizados, en los cuales se conserva solamente las regiones hipervariables murinas, mientras el resto de las molecula ha sido reemplazado por componentes humanos. Actualmente se han comenzado a experimentar la formación de AMC fuera de componentes murinos y a partir del material genético, con lo cual a futuro obtendríamos mayor pureza, afinidad y selectividad. Por tanto, el uso de AMC en el futuro evolucionará acorde a las necesidades del hombre y su creatividad.

Aplasia medular como complicación de terapia con interferón en leucemia mieloide crónica. Reporte de 1 caso / Medullary aplasia how complication od therapy with interferon in chronic myeloid leukemia. Case report

Se reporta el caso de una paciente con leucemia mieloide crónica con cromosoma Philadelphia positivo (Phï)que desarrolló aplasia medular durante la terapia con Interferón (INF) alfa. Se describen 4 casos más reportados en la literatura. Se plantean como posibles causas de esta inusual toxicidad (Talpaz M. et al Cancer 1992, 69: 410-412): terapia previa con agentes alquilantes, falta de "reserva" ó de células progenitoras normales ó pronunciada sensibilidad de la clona de células malignas al efecto mielosupresor del IFN. También se discute el papel de los factores de crecimiento Hematopoyético.