Las proteasas en la progresión neoplásica / Proteases in cancer progression

La invasión y la metástasis son los eventos más importantes en la progresión del cáncer, en los cuales están implicadas muchas moléculas, entre ellas, las proteasas. Éstas desempeñan un papel importante en etapas tempranas de la carcinogénesis, en la invasión, en fenómenos asociados como la angiogénesis y en la metástasis, principalmente por su capacidad para degradar componentes de la matriz extracelular, aunque sus sustratos son de naturaleza diversa: citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento (b- FGF, HGF, VEGF) y de muerte celular, cistatina-C, galectina, procolágena y otras proteasas, que pueden favorecer o inhibir la progresión neoplásica. Las proteasas son también moléculas de señalización que modulan a otras moléculas; forman cascadas, circuitos e incluso redes, que en conjunto determinan parte del potencial maligno. Se sabe que tanto la célula tumoral como las del estroma secretan diversos factores que regulan directa e indirectamente la expresión de proteasas en el microambiente tumoral. Esta revisión proporciona un panorama breve y actualizado sobre la participación de las proteasas en la progresión neoplásica.

Invasion and metastasis are the most important events in cancer progression. In these two phases, several molecules are implicated and have been long associated with several forms of cancer. Proteases play a critical role not only in tumor cell invasion, but also in the earliest stages of carcinogenesis and its associated changes: angiogenesis and metastasis. Aside from their ability to degrade the extracellular matrix, facilitate invasion and metastasis, proteases target a great variety of substrates that favor or inhibit cancer progression: b-FGF, HGF, VEGF, cell death receptors, cistatin-C, galectin, procollagen, and other proteases. Proteases are also signaling molecules that modulate other molecules by underlying pathways in addition to their degradative role. Proteases form interconnected cascades, circuits and networks that bring about the tumor's potential for malignancy. Although, proteases are regulated by diverse molecules, it is known that tumoral and stromal cells secrete several biological molecules, including cytokines and chemokines that directly or indirectly regulate the protease-expression within the tumor's microenvironment. The present review briefly summarizes some of the major aspects associated with the role of proteases in cancer progression.

Linfangiogénesis en el cáncer y su papel en la diseminación metastásica / Cancer lymphangiogenesis and its role in metastasic dissemination

Es bien sabido que existen diferentes patrones de metástasis dependiendo del tipo tumoral. Por ejemplo, la diseminación metastásica de los carcinomas es vía linfática preferencialmente, las células neoplásicas llegan a los ganglios linfáticos regionales a través de vasos linfáticos aferentes preexistentes o capilares linfáticos de nueva formación; en cambio, en los sarcomas la vía principal es a través de los vasos sanguíneos. Estos patrones metastásicos han sido utilizados durante muchos años por los clínicos y cirujanos para la etapificación y resección tumoral, particularmente en cáncer de mama. Recientemente este conocimiento ha sido aplicado para la detección y resección del ganglio centinela. El sistema linfático drena el líquido intersticial de los tejidos y lo reincorpora al sistema sanguíneo; además, forma parte de la defensa inmune del huésped y en condiciones patológicas induce diferentes tipos de linfedema y participa en la invasión y metástasis. El estudio de la linfangiogénesis permaneció aletargado por muchas décadas y no es sino hasta los últimos años que se han descrito mecanismos biomoleculares y marcadores específicos, los cuales actualmente se están utilizando para estudiar el proceso de diseminación tumoral y metástasis. Existe una tendencia hacia la aplicación clínica de este conocimiento molecular en la clínica para estimar el significado pronóstico de los tumores, así como para desarrollar estrategias terapéuticas específicas.

It is well-known that there are different tumor-type-dependent metastatic patterns. For example, in carcinomas metastatic spread is preferentially via the lymphatic system by which they reach regional lymph nodes through pre-existent afferent lymph vessels and/or newly formed lymph capillaries; while in sarcomas the favored pathway is through bloodvessels. These metastatic patterns have been used for many years by clinicians and surgeons for staging and tumor resection, particularly in the case of breast cancer. Recently this knowledge has been applied to detection and resection of sentinel lymph nodes. The lymphatic system drains the interstitial fluid from tissues and reincorporates it into the blood flow; in addition, it forms part of the host's immune defense and in pathological conditions, induces different types of lymph edema and participates in tumor invasion and metastasis. Although, the study of lymphangiogenesis was stagnated for several decades, it was not until a few years ago that biomolecular mechanisms were discovered and many specific markers are now in use to study the process of tumor dissemination and metastasis. There is a tendency to utilize molecular knowledge in clinical settings for grading and estimating prognostic significance of tumors as well as to develop specific therapeutic strategies.

La hemato-oncología molecular y las nuevas estrategias terapéuticas específicas en leucemia / Molecular hemato-oncology and new specific treatment strategies for leukemia

En una elevada proporción de casos de leucemias de nuevo diagnóstico se detectan genes de fusión, los cuales frecuentemente presentan secuencias codificadoras de factores de transcripción. Se ha demostrado que algunas proteínas de fusión como Pml-Rarα inhiben la diferenciación celular, al reclutar complejos correpresores nucleares que mantienen una actividad de histona desacetilasa (HDAC en inglés) sobre promotores de genes específicos importantes en diferenciación de una determinada estirpe celular. Esta represión transcripcional dependiente de HDAC representa una vía común en el desarrollo de leucemia y por lo tanto puede ser un blanco importante de nuevos compuestos terapéuticos. Por otro lado, la oncoproteína Bcr-Abl muestra una alta actividad de tirosina-cinasa, la cual desregula vías de transducción de señales involucradas normalmente en proliferación y apoptosis. Esta actividad aberrante puede ser afectada por inhibidores de transducción de señales (STIs, del inglés), los cuales bloquean la ruta oncogénica y representan un gran avance terapéutico. En esta revisión analizamos con cierto detalle lo que se conoce en la actualidad sobre la represión transcripcional reversible controlada por HDAC y sobre la transducción de señales aumentada por Bcr-Abl. Adicionalmente indicamos que la aplicación de fármacos de bajo peso molecular para el control de las leucemias humanas, basada en el conocimiento de los mecanismos moleculares de la enfermedad, lleva a una remisión clínica, con bajo riesgo de efectos tóxicos secundarios, lo cual está aumentando la mejoría de una alta proporción de los enfermos.

Leukemia-associated fusion genes are detected in a significant proportion of newly diagnosed cases, where genes encoding transcription factors are usually found at one of the breakpoints. Activated fusion proteins such as Pml-Raralpha have been shown to inhibit cellular differentiation by recruitment of nuclear corepressor complexes, which maintain local histone deacetylase (HDAC) in a variety of hematologic lineage-specific gene promoters. This HDAC-dependent transcriptional repression appears as a common pathway in the development of leukemia and could constitute an important target for new therapeutic agents. Alternatively, the Bcr-Abl oncoprotein shows high tyrosine kinase activity and deregulates signal transduction pathways normally involved in both apoptosis and proliferation. This aberrant activity is affected by signal transduction inhibitors (STIs), which block or prevent the oncogenic pathway. In this review, we shed some light on our understanding of both the reversible transcriptional repression controlled by HDAC and the deregulated Bcr-Abl signal transduction pathway. In addition, the administration of low molecular weight drugs for human leukemia treatment based on this knowledge brings about a significant long-term clinical remission and an acceptable risk of toxic effects that should increase the cure rate.

La quimioterapia de la cisticercosis: revisión acerca de su farmacocinética y toxicología / Chemotherapy of cysticercosis: a review of its pharmacokinetics and toxicology

La neurocisticercosis es la infección parasitaria más común del sistema nervioso central. El prazicuantel y el albendazol son los medicamentos cestocidas que se usan para el tratamiento de esta enfermedad. En este artículo se revisaron los estudios de farmacocinética tanto de animales como en seres humanos, que han permitido definir los protocolos de tratamiento de una manera más adecuada y precisa, logrando reducir considerablemente el tiempo de tratamiento. Los estudios toxicológicos muestran que ambos agentes químicos presentan efectos secundarios poco graves a corto plazo. No obstante, se desconoce aún todas las repercusiones que podría tener su uso a largo plazo, en especial el albendazol, cuyos estudios en células de seres humanos son más escasos. Estos dos medicamentos constituyen una de las herramientas más eficaces no sólo para el tratamiento de la neurocisticercosis, sino también para el control de muchas otras helmintiosis. Para que esta situación prevalezca, es necesario insistir en el uso racional de esos antihelmínticos, debido a que sus efectos potencialmente adversos a largo plazo pueden depender en gran medida de la susceptibilidad individual y del grado de exposición. Además, existe la posibilidad latente del surgimiento de especies resistentes ante el uso insdiscriminado de estos antiparasitarios. Lo cual sin duda resultaría en un duro golpe para la salud pública en países donde las enfermedades parasitarias son endémicas.

El papel de la microscopia óptica en los descubrimientos biomédicos / The role of the optic microscope in biomedical discoveries

El origen del microscopio puede encontrarse en los principios del siglo XVII en Holanda. La palabra fue acuñada y usada por primera vez en la Academia dei Lincei, cuando un microcosmos maravilloso y desconocido fue descubierto. Anton van Leeuwenhoek fue el primero en observar eritrocitos, bacterias y organismos unicelulares; Malpighi propuso la disciplina de anatomía microscópica; Robert Hooke describió las células en las plantas; Schleiden y Schwann postularon la teoría celular de la estructura de los sistemas biológicos; Virchow estableció la patología celular como la base de la medicina moderna; Koch y Pasteur realizaron sorprendentes descubrimientos con observaciones microscópicas; Golgi y Cajal descubrieron a la neurona como la unidad anatómica del cerebro. Al principio de este siglo el uso del campo obscuro y luz ultravioleta amplió la versatilidad del microscopio y permitió el descubrimiento de nuevos organismos como Treponema pallidum y numerosos compuestos autofluorescentes dentro de las células. La microscopia de inmunofluorescencia aportada por Coons permitió la localización de moléculas específicas en los tejidos. Casperson introdujo técnicas microfotométricas para la estimación cuantitativa de compuestos intracelulares. En los últimos veinte años las innovaciones tecnológicas han traído consigo el análisis de imágenes y la microscopia confocal, que expandieron la versatilidad del uso de este instrumento. Las técnicas de Fish y de análisis cromosómico permiten ahora estudios finos de segmentos de estas estructuras. Se espera que en el futuro el microscopio siga contribuyendo ampliamente a la investigación biomédica.

Therapeutic uterine-cervix cancer vaccines in humans

Infection with high-risk human papillomavirus (HPV) types is involved in early stages of uterine-cervix cancer development. The virally encoded E6 and E7 oncoproteins behave as tumor-specific antigens and represent targets for a vaccine designed to control HPV-induced tumors. Using either proteins or peptides based on E6 and E7 oncoproteins of HPV 16 and 18, phase I clinical trials of therapeutic vaccines against HPV-associated cervical cancer have recently been reported. Although the effectiveness of these vaccines cannot be evaluated in such small studies, they constitute an important step toward the development of therapeutic uterine-cervix cancer vaccines. A polytope DNA vaccination approach combined with immunomodulatory cytokines may offer an excellent strategy to reduce the risk of relapse and metastasis following conventional therapies