ABSTRACT
INTRODUÇÃO: O câncer de bexiga é a 10a neoplasia maligna mais comum no mundo. O tipo músculo-invasivo tem como tratamento padrão-ouro combinações de quimioterapia e cirurgia. Muitos pacientes, no entanto, não respondem a quimioterapia e são submetidos a uma terapia ineficaz. Identificar quais pacientes não irão se beneficiar da terapia pode reduzir toxicidades e custos. A base de cisplatina, a quimioterapia no tumor de bexiga age através de dano ao DNA. Levantamos a hipótese que pacientes que respondem apresentam mutação ou baixa expressão de genes de reparo ao DNA. OBJETIVO: Comparar os aspectos moleculares entre 2 grupos de pacientes com tumor de bexiga submetidos a quimioterapia: um que respondeu adequadamente e outro que não respondeu. Identificar se os genes diferencialmente expressos ou mutados estão associados ao reparo do DNA e, consequentemente, com a resposta terapêutica. MÉTODOS: O estudo foi realizado através de análise de dados moleculares e clínicos de pacientes com tumor de bexiga músculo-invasivo submetidos a quimioterapia com cisplatina. Os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com a resposta a quimioterapia: Respondedores e Não respondedores. Realizamos comparação do perfil de expressão gênica, regulação epigenética e mutações entre grupos. Os genes diferencialmente expressos e/ou mutados foram avaliados se estão associados com as vias de reparo do DNA e, consequentemente, com a reposta as terapias sistêmicas. Por fim, realizamos análise de sobrevida a fim de avaliar correlação entre expressão dos genes identificados com a sobrevida global dos pacientes. RESULTADOS: A casuística foi composta por 63 pacientes. 41 apresentaram resposta a quimioterapia e 22 não responderam. Após análise de expressão gênica diferencial, identificamos expressão significativamente menor dos genes DDB1 e PRPF9, associados as vias de reparo do DNA, no grupo de pacientes respondedores. Na análise de sobrevida, identificamos que a alta expressão do gene DDB1 esteve significativamente associada a uma sobrevida global pior. Na comparação de padrão mutacional, identificamos uma taxa de mutação, significativamente maior, do gene CDK12, associado ao reparo do DNA, no grupo de pacientes respondedores. Esses padrões de expressão ou mutação identificados nestes 3 genes de reparo de dano ao DNA estiveram fortemente associados a uma resposta satisfatória a quimioterapia. Dessa forma, são potenciais biomarcadores capazes de predizer resposta a quimioterapia em câncer de bexiga. CONCLUSÕES: Identificamos potenciais biomarcadores associados com a resposta terapêutica e sobrevida após uso de cisplatina em pacientes com tumor de bexiga. Estes, após validações, potencialmente poderão ser agrupado em escores capazes de predizer resposta a quimioterapia no câncer de bexiga e auxiliar na tomada de decisão, implicando em redução de toxicidades e custos.
INTRODUCTION: Bladder cancer is the 10th most common malignancy in world. The gold standard treatment for muscle-invasive type is combinations of chemotherapy and surgery. Many patients, however, do not respond to chemotherapy and are subjected to ineffective therapy. Identifying which patients will not benefit from therapy can reduce toxicities and costs. Cisplatin-based chemotherapy in bladder tumors acts through DNA damage. We hypothesize that patients who respond have mutation or low expression of DNA repair genes. OBJECTIVE: To compare the molecular aspects between 2 groups of patients with bladder tumors undergoing chemotherapy: one that responded adequately and other that did not respond. Identify whether differentially expressed or mutated genes are associated with DNA repair and, consequently, with therapeutic response. METHODS: The study was carried out through the analysis of molecular and clinical data from patients with muscle-invasive bladder tumors undergoing chemotherapy with cisplatin. Patients were divided into two groups according to their response to chemotherapy: Responders and Non-responders. We compared gene expression profile, epigenetic regulation and mutations between groups. Differentially expressed and/or mutated genes were assessed whether they are associated with DNA repair pathways and, consequently, with response to systemic therapies. Finally, we performed a survival analysis in order to evaluate the correlation between the expression of the identified genes and the overall survival of the patients. RESULTS: The sample consisted of 63 patients. 41 responded to chemotherapy and 22 did not respond. After differential gene expression analysis, we identified significantly lower expression of the DDB1 and PRPF9 genes, associated with DNA repair pathways, in Responders group. In survival analysis, we identified that high expression of the DDB1 gene was significantly associated with worse overall survival. When comparing the mutational pattern, we identified a significantly higher mutation rate in the CDK12 gene, associated with DNA repair, in Responders group. These expression or mutation patterns identified in these 3 DNA damage repair genes were strongly associated with a satisfactory response to chemotherapy. Therefore, they are potential biomarkers capable of predicting response to chemotherapy in bladder cancer. CONCLUSIONS: We identified potential biomarkers associated with therapeutic response and survival after the use of cisplatin in patients with bladder tumors. These, after validation, could potentially be grouped into scores capable of predicting response to chemotherapy in bladder cancer and assisting in decisionmaking, resulting in a reduction in toxicities and costs.