Adjuvant chemoradiotherapy after subtotal or total gastrectomy and d2 limphadenectomy increases survival in advanced gastric cancer? / A quimiorradioterapia adjuvantes após gastrectomia subtotal e total com linfadenectomia d2 aumentam a sobrevida no câncer gástrico avançado?

ABSTRACT Background: The treatment of advanced gastric cancer with curative intent is essentially surgical and chemoradiotherapy is indicated as neo or adjuvant to control the disease and prolong survival. Aim: To assess the survival of patients undergoing subtotal or total gastrectomy with D2 lymphadenectomy followed by adjuvant chemoradiotherapy. Methods: Were retrospectively analyzed 87 gastrectomized patients with advanced gastric adenocarcinoma, considered stages IB to IIIC and submitted to adjuvant chemoradiotherapy (protocol INT 0116). Tumors of the esophagogastric junction, with peritoneal implants, distant metastases, and those that had a compromised surgical margin or early death after surgery were excluded. They were separated according to the extention of the gastrectomy and analyzed for tumor site and histopathology, lymph node invasion, staging, morbidity and survival. Results: The total number of patients who successfully completed the adjuvant treatment was 45 (51.7%). Those who started treatment and discontinued due to toxicity, tumor-related worsening, or loss of follow-up were 10 (11.5%) and reported as incomplete adjuvant. The number of patients who refused or did not start adjuvant treatment was 33 (48.3%). Subtotal gastrectomy was indicated in 60 (68.9%) and total in 27 (31.1%) and this had a shorter survival. The mean resected lymph nodes was 30.8. Staging and number of lymph nodes affected were predictors of worse survival and the more advanced the tumor. Patients undergoing adjuvant therapy with complete chemoradiotherapy showed a longer survival when compared to those who did it incompletely or underwent exclusive surgery. On the other hand, comparing the T4b (IIIB + IIIC) staging patients who had complete adjuvance with those who underwent the exclusive operation or who did not complete the adjuvant, there was a significant difference in survival. Conclusion: Adjuvant chemoradiotherapy presents survival gain for T4b patients undergoing surgical treatment with curative intent.

RESUMO Racional: O tratamento do câncer gástrico avançado com intenção curativa é essencialmente cirúrgico e a quimiorradioterapia está indicada como neo ou adjuvância para controlar a doença e prolongar a sobrevida. Objetivos: Avaliar a sobrevida dos doentes submetidos à gastrectomia subtotal ou total com linfadenectomia D2 seguidos de quimiorradioterapia adjuvante. Métodos: Foram analisados retrospectivamente 87 gastrectomizados portadores de adenocarcinoma gástrico avançado considerandos estádios IB até IIIC e submetidos à quimiorradioterapia adjuvante (protocolo INT 0116). Foram excluídos os tumores da transição esofagogástrica, com implantes peritoneais, metástases à distância e os que após a operação apresentaram margem cirúrgica comprometida ou óbito precoce. Foram separados quanto à extensão da gastrectomia e analisados em relação ao local e histopatologia do tumor, invasão linfonodal, estadiamento, morbidade e sobrevida. Resultados: O número de doentes que conseguiu completar o esquema adjuvante na sua totalidade foi de 45 (51,7%). Os que iniciaram o tratamento e interromperam por toxicidade, piora relacionada ao tumor, ou perda de seguimento foram 10 (11,5%) e relacionados como adjuvância incompleta. O número de doentes que recusou ou não iniciou o tratamento adjuvante foi de 33 (48,3%). A gastrectomia subtotal foi indicada em 60 (68,9%) e a total em 27 (31,1%) e esta apresentou menor sobrevida. A média de linfonodos ressecados foi de 30,8. O estadiamento e o número de linfonodos acometidos foram preditores de pior sobrevida e quanto mais avançado foi o tumor. Os pacientes submetidos à terapia adjuvante com quimiorradioterapia completa mostraram sobrevida maior quando comparados àqueles que a fizeram de forma incompleta ou submetidos à operação exclusiva. Por outro lado, comparando-se os doentes estádios T4b (IIIB + IIIC) que tiveram adjuvância completa com os submetidos à operação exclusiva ou que não completaram a adjuvância, houve significativa diferença na sobrevida. Conclusão - A quimiorradioterapia adjuvante apresenta ganho de sobrevida para doentes em estádio T4b submetidos ao tratamento cirúrgico com intenção curativa.

Metformin and blood cancers

Type 2 diabetes mellitus and cancer are correlated with changes in insulin signaling, a pathway that is frequently upregulated in neoplastic tissue but impaired in tissues that are classically targeted by insulin in type 2 diabetes mellitus. Many antidiabetes treatments, particularly metformin, enhance insulin signaling, but this pathway can be inhibited by specific cancer treatments. The modulation of cancer growth by metformin and of insulin sensitivity by anticancer drugs is so common that this phenomenon is being studied in hundreds of clinical trials on cancer. Many meta-analyses have consistently shown a moderate but direct effect of body mass index on the incidence of multiple myeloma and lymphoma and the elevated risk of leukemia in adults. Moreover, new epidemiological and preclinical studies indicate metformin as a therapeutic agent in patients with leukemia, lymphomas, and multiple myeloma. In this article, we review current findings on the anticancer activities of metformin and the underlying mechanisms from preclinical and ongoing studies in hematologic malignancies.

Adenocarcinoma da transição esofagogástrica: análise multivariada da morbimortalidade cirúrgica e terapia adjuvante / Esophagogastric junction adenocarcinoma: multivariate analyses of surgical morbi-mortality and adjuvant therapy

RACIONAL: Nos últimos anos a literatura tem registrado aumento progressivo da prevalência do adenocarcinoma da transição esofagogástrica. Vários fatores podem interferir na morbimortalidade do tratamento cirúrgico. OBJETIVO: Estudo retrospectivo não-randomizado dos fatores prognósticos dos pacientes operados por adenocarcinoma da transição esofagogástrica, com ou sem quimio e radioterapia pós-operatórias. MÉTODOS: Foram revistos os prontuários dos pacientes tratados em hospital universitário no período de 1989 a 2009, para obtenção de informações referente ao pré e pós-operatório. Análises de regressão univariada e multivariada de Cox dos fatores de risco para o prognóstico destes pacientes foram realizadas com nível de significância de 5 %. RESULTADOS: Foram incluídos 103 pacientes assim distribuídos: 1) 78 (75,7%) não submetidos ao tratamento adjuvante, e 2) 25 (24,3%) submetidos a ele. Todos os pacientes foram operados com intenção curativa (esofagectomia e/ou gastrectomia). A análise multivariada de toda a casuística mostrou a influência dos seguintes fatores na sobrevida: invasão linfonodal, pacientes com N2 tiveram risco de óbito 3,4 vezes maior que os com N0; com N3, 5,9 vezes maior; com broncopneumonia, 11,4 vezes maior; com recidiva tumoral durante o seguimento clínico 3,8 vezes maior. CONCLUSÃO: A recidiva tumoral, metástase linfonodal e broncopneumonia no pós-operatório foram fatores de piora no prognóstico, contribuindo significativamente para elevar a morbimortalidade e diminuindo a sobrevida global.

BACKGROUND: In recent years the literature has recorded a progressive increase in the prevalence of adenocarcinoma of the esophagogastric junction. Several factors can interfere with the morbidity and mortality of surgical treatment. AIM: Non-randomized retrospective study of prognostic factors of operated patients by adenocarcinoma of esophagogastric junction, with or without post-operative chemotherapy and radiotherapy. METHODS: Medical records were reviewed from patients treated at university hospital in the period of 1989 and 2009, to obtain data about pre and postoperative treatment. Cox's univariate and multivariate regression analysis of risk factors for prognostic of these patients were done with level of significance of 5 %. RESULTS: Were reviewed 103 patients distributed as: 1) 78 (75.7%) patients without adjuvant therapy, and 2) 25 (24.3%) with it. All patients underwent surgical resection with curative intent. Cox's multivariate regression analysis of all patients showed that: lymphnode invasion N2 had greater risk of death in 5.9 times; broncopneumonia, in 11.4 times; tumoral recurrence during clinical following greater in 3.8 times. CONCLUSION: Tumoral recurrence, lymphnode metastasis and broncopneumonia in the postoperative period were factors of bad prognosis and contributed significantly to increase morbimortality and decrease global survival.

Analysis of the physical activity effects and measurement of pro-inflammatory cytokines in irradiated lungs in rats / Análise dos efeitos da atividade física e mensuração de citocinas pró-inflamatórias em pulmões irradiados em ratos

PURPOSE: To study if the pre-radiotherapy physical activity has radio-protective elements, by measuring the radio-induced activation of pro-inflammatory cytokines as interleukin-6 (il-6), transforming growth factor -β (tgf -β), tumor necrosis factor -α (tnf-α) and protein beta kinase β (ikkβ), through western blotting analysis. METHODS: A randomized study with 28 Wistar hannover rats, males, with a mean age of 90 days and weighing about 200 grams. The animals were divided into three groups: (GI, GII and GIII). GIII group were submitted to swimming for eight weeks (zero load, three times a week, about 30 minutes). Then, the groups (except the control group) were submitted to irradiation by cobalt therapy, single dose of 3.5 gray in the whole body. All animals were sacrificed by overdose of pentobarbital, according to the time for analysis of cytokines, and then a fragment of the lower lobe of the right lung went to western blotting analysis. RESULTS: The cytokines IKK β, TNF-α and IL-6 induced by radiation in the lung were lower in the exercised animals. However, exercise did not alter the radiation-induced increase in tgf-β. CONCLUSION: The results show a lower response in relation to inflammatory cytokines in the group that practiced the exercise pre-radiotherapy, showing that exercise can protect tissues from tissue damage due to irradiation.

OBJETIVO: Verificar se a radioterapia pré-atividade física tem elementos de rádio-proteção, medindo-se a ativação de citocinas pró-inflamatórias como a interleucina-6 (IL-6), fator transformador de crescimento - β (TGF - β), fator de necrose tumoral - α (TNF-α) e quinase de proteína beta β (IKK β), por meio da análise blotting ocidental. MÉTODOS: Um estudo randomizado empregando 28 ratos Wistar Hannover, machos, com idade média de 90 dias e pesando cerca de 200 gramas. Os animais foram divididos em três grupos: (GI, GII e GIII). Os animais do grupo GIII foram submetidos à natação durante oito semanas (carga zero, três vezes por semana, cerca de 30 minutos). Então, os grupos (exceto o grupo controle) foram submetidos à irradiação por cobalto terapia, dose única de 3,5 cinza em todo o corpo. Todos os animais foram sacrificados por overdose de pentobarbital, de acordo com o tempo de análise de citocinas, em seguida, um fragmento do lobo inferior do pulmão direito foi a análise de mata-borrão ocidental. RESULTADOS: As citocinas IKK β, TNF-α e IL-6 induzidas por radiação no pulmão foram menores nos animais que se exercitaram. No entanto, o exercício não alterou o aumento induzido pela radiação na TGF-β. CONCLUSÃO: Os resultados mostraram uma menor resposta em relação às citocinas inflamatórias no grupo que praticou o exercício físico pré-radioterapia, evidenciando que o exercício pode proteger os tecidos das lesões teciduais decorrentes da irradiação.

Exercício físico reduz a hiperglicemia de jejum em camundongos diabéticos através da ativação da AMPK / Physical exercise decreases fasting hyperglycemia in diabetic mice through AMPK activation

INTRODUÇÃO: A deficiência na captação de glicose em tecidos periféricos e o aumento da gliconeogênese hepática são fenômenos fisiopatológicos observados em pacientes diabéticos do tipo 2. O exercício físico é considerado um importante aliado para a melhora do perfil glicêmico em pacientes diabéticos; entretanto, os mecanismos envolvidos nesse processo não estão completamente elucidados. OBJETIVO: Avaliar o papel da proteína AMPK no controle glicêmico em camundongos diabéticos após o exercício físico. MÉTODOS: Durante o jejum, o teste de tolerância à insulina (ITT) e a técnica de Western blot foram combinados para avaliar a homeostase da glicose em camundongos diabéticos (ob/ob e db/db) submetidos a uma única sessão de natação. RESULTADOS: A hiperglicemia de jejum, a severa resistência à insulina e a deficiência na sinalização da via AMPK/ACC no músculo e no fígado observadas nos camundongos diabéticos foram revertidas após a sessão de exercício. A restauração da via AMPK/ACC reduziu a expressão da enzima gliconeogênica PEPCK no fígado e aumentou a translocação do GLUT4 no músculo esquelético. Esses dados apontam que a ativação da via AMPK/ACC induzida pelo exercício físico é importante para a redução da glicemia de jejum em modelos experimentais de diabetes tipo 2. Esses dados abrem novas frentes para o entendimento de como a atividade física controla da homeostase da glicose em pacientes diabéticos.

INTRODUCTION: The deficiency in glucose uptake in peripheral tissues and increased hepatic gluconeogenesis are physiopathological phenomena observed in type 2 diabetes patients. Physical exercise plays an important role in the improvement of glycemic profile in diabetic patients; however, the mechanisms involved in these processes have not been fully elucidated. OBJECTIVE: to assess the role of AMPK protein in the glycemic control of diabetic mice after exercise. METHODS: During fasting condition, the insulin tolerance test (ITT) and Western blot technique, were combined to assess the glucose homeostasis in diabetic mice (ob/ob and db/db) after a single swimming session. RESULTS: Fasting hyperglycemia, severe insulin resistance and deficiency in the AMPK/ACC signaling in muscle and liver observed in the diabetic mice were reversed after the exercise session. The restoration of AMPK/ACC signaling reduced the expression of the gluconeogenic enzyme, PEPCK in the liver, and increased the translocation of GLUT4 in the skeletal muscle. These data indicate that the activation of AMPK/ACC pathway induced by physical exercise is important to reduce fasting glucose levels in experimental models of type 2 diabetes. These data open new insights for determination of physical activity control on the glucose homeostasis in diabetic patients.

Tear film and ocular surface changes in diabetes mellitus: [review] / Alterações do filme lacrimal e da superfície ocular no diabetes mellitus: [revisão]

Diabetes mellitus and its clinical association with dry eye and ocular surface are becoming a frequent and sometimes complicate problem in Ophthalmology. Epidemiological data show that an increase in the number of patients with this association is expected following the trend to rise of the disease. The present work reviews the clinical and functional aspects of this problem. The observations indicate that metabolic, neuropathic and vascular tissue damages lead to an inflammatory process and functional degeneration. The physiopathological mechanism include hyperglycemia, advanced glycated end product accumulation, oxidative stress and inflammation mediated by NF-κB signaling pathways. Potential treatments enlightened by those findings would include antioxidant, anti-inflammatory, secretagogues and/or anabolic agents that would mimic insulin effects.

O diabetes mellitus e sua associação clínica com olho seco e doença da superfície ocular estão se tornando um problema freqüente e muitas vezes complicado em oftalmologia. Os dados epidemiológicos mostram que o número de casos deve crescer acompanhando a tendência de aumento da incidência da doença. Esse trabalho revê seus aspectos clínicos e funcionais. As observações indicam que as lesões metabólicas, neuropáticas e vasculares levam a um processo inflamatório e degeneração funcional. Os mecanismos fisiopatológicos incluem hiperglicemia, acúmulo de produtos finais de glicosilação avançada, estresse oxidativo e inflamação mediada pelas vias de sinalização do NF-kB. Os tratamentos potenciais sugeridos por essas observações incluiriam antioxidantes, antiinflamatórios, secretagogos e/ou agentes anabólicos com efeitos miméticos ao da insulina.

Cross-talk das vias de sinalização de insulina e angiotensina II: implicações com a associação entre diabetes mellitus e hipertensão arterial e doença cardiovascular / Insulin and angiotensin II signaling pathways cross-talk: implications with the association between diabetes mellitus, arterial hypertension and cardiovascular disease

Insulina (Ins) e Angiotensina II (AII) são fundamentais no controle de dois sistemas vitais e inter-relacionados: o metabólico e o cardiocirculatório, respectivamente. A disfunção de qualquer um desses hormônios pode levar ao desenvolvimento de duas doenças de alta prevalência, muitas vezes concomitantes e, talvez, com fisiopatologia integrada - diabetes mellitus (DM) e hipertensão arterial (HA). Vários estudos mostram que os sistemas de sinalização intracelular de Ins e AII estão conectados e influenciam um ao outro. Esta comunicação molecular ocorre em diferentes etapas da sinalização celular e é importante para vários fenômenos fisiológicos, desde o desenvolvimento de hipertrofia cardíaca e aquisição de energia pelo coração, até a ação de drogas anti-hipertensivas. No nível extracelular, a enzima de conversão de angiotensina regula a síntese de AII e o acúmulo de bradicinina, e ambos desempenham papel regulador sobre a sinalização de Ins. No nível intracelular, a interação dos sinais de Ins e AII ocorre em dois momentos distintos. Inicialmente, em etapas mais precoces da sinalização celular, a AII, atuando através da cascata JAK-2/IRS-1/PI3-quinase, JNK e ERK, provoca a fosforilação em serina e a conseqüente inibição de elementos-chave da via de sinalização da Ins. Finalmente, a AII induz a expressão da proteína regulatória SOCS-3, que impõe um controle mais tardio sobre o sinal de Ins. Esta revisão discute os avanços mais recentes neste campo e a importância dessa interação molecular na fisiopatologia e na associação clínica de DM e HA.

Insulin (Ins) and angiotensin II (AII) play pivotal roles in the control of two vital and closely related systems: the metabolic and the circulatory, respectively. A failure in the proper action of each of these hormones results, to a variable degree, in the development of two highly prevalent and commonly overlapping diseases - diabetes mellitus (DM) and hypertension (AH). In recent years, a series of studies has revealed a tight connection between the signal transduction pathways that mediate Ins and AII actions in target tissues. This molecular cross-talk occurs at multiple levels and plays an important role in phenomena that range from the action of anti-hypertensive drugs to cardiac hypertrophy and energy acquisition by the heart. At the extracellular level, the angiotensin-converting enzyme controls AII synthesis but also interferes with Ins signaling through the proper regulation of AII and the accumulation of bradykinin. At an early intracellular level, AII, acting through JAK-2/IRS-1/PI3-kinase, JNK and ERK, may induce the serine phosphorylation and inhibition of key elements of the Ins-signaling pathway. Finally, by inducing the expression of the regulatory protein SOCS-3, AII may impose a late control on the Ins signal. This review will focus on the main advances obtained in this field and will discuss the implications of this molecular cross-talk in the common clinical association between DM and AH.

Mecanismos moleculares de resitência à insulina na síndrome metabólica / Molecular mechanisms for insulin resistance in the metabolic syndrome

A insulina é um hormônio anabólico com efeitos metabólicos potentes. Os eventos que ocorrem após a ligação da insulina são específicos e estritamente regulados. Definir as etapas que levam à especificidade desse sinal representa um desafio para as pesquisas bioquímicas, todavia podem resultar no desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para pacientes que sofrem de estados de resistência à insulina, especialmente a síndrome metabólica, que compreende o diabetes do tipo 2. O receptor de insulina pertence a uma família de receptores de fatores de crescimento que têm atividade tirosina quinase intrínseca. Após a ligação da insulina, o receptor sofre autofosforilação em múltiplos resíduos de tirosina. Isso resulta na ativação da quinase do receptor e na conseqüente fosforilação em tirosina de uma família de substratos do receptor de insulina (IAS). De forma similar a outros fatores de crescimento, a insulina usa fosforilação e interações proteína-proteína como ferramentas essenciais para transmitir o sinal. Dessa forma, o sinal é transmitido do receptor ao efetor final, promovendo a translocação de vesículas contendo transportadores de glicose (GLUT4) do conteúdo intracelular para a membrana plasmática, a ativação da síntese de glicogênio e de proteínas, e a transcrição de genes específicos.

Resistência à insulina, diabetes e hipertensão - Bases fisiopatológicas / Insulin resistance, diabetes and hypertension - Physiopathologic basis

Estudos epidemiológicos demonstram forte associação entre resistência à insulina, hipertensão e morbidade cardiovascular. A insulina, além de seus efeitos metabólicos, exerce efeitos cardiovasculares mediados pelo sistema nervoso simpático e pela via do óxido nítrico (NO). Em situações normais, a insulina ativa a produção de NO em células endoteliais através de um mecanismo dependente da fosfatidilinositol (PI) 3-quinase, com ativação da Akt e subseqüente fosforilação da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS ou NOS3) em resíduos de serina, levando ao aumento da produção local de NO. As ações da insulina no sistema cardiovascular estão reduzidas em diversos estados de resistência à insulina, como o diabetes tipo 2, e a hipótese mais aceita atualmente para explicar a associação observada entre hipertensão arterial e resistência à insulina é a disfunção endotelial gerada por um bloqueio seletivo na via da PI3-quinase/Akt/eNOS no endotélio

Bases genéticas da resistência à insulina, da síndrome metabólica e do diabetes melito tpo 2 / The genetic basis of insulin resistance, metaboilc syndrome and type 2 diabetes mellitus

Acredita-se atualmente que o diabetes tipo 2 ocorra em indivíduos geneticamente predispostos e expostos a uma série de influências ambientais, que precipitam o início da doença. O padrão de herança do diabetes melito tipo 2 é complexo e provavelmente poligênico. Apesar dos esforços, apenas alguns genes têm sido consistentemente relacionados a maior suscetibilidade à doença