COVID-19 en pacientes con patologías hematológicas / COVID-19 in patients with hematological diseases

Resumen Los informes iniciales sugirieron que los pacientes con antecedentes o malignidad activa podrían tener un mayor riesgo de contraer el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) y desarrollar complicaciones relacionadas con la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Pacientes con patologías hematológicas benignas y malignas pueden estar inmunocomprometidos por los efectos de la terapia antineoplásica, medicamentos de apoyo como los esteroides y las propiedades inmunosupresoras del cáncer en sí. También podrían tener una respuesta inmunitaria aumentada a la infección secundaria a fármacos inmunomoduladores. Se espera que la COVID-19, causada por el SARS-CoV-2, sea una infección devastadora en muchos pacientes con enfermedades hematológicas. En México se reportaron los primeros casos confirmados el 1 de marzo de 2020; en nuestro servicio de hematología el primer caso reportado y confirmado fue en abril de 2020. Realizamos un estudio de serie de casos de 33 pacientes hospitalizados con patologías benignas y malignas que desarrollaron COVID-19. Las tasas de casos de COVID-19 en sujetos hospitalizados con patologías hematológicas fue del 15.7%. La mortalidad por COVID-19 fue del 54.54%. En pacientes con patologías hematológicas parece deberse principalmente a que los pacientes con cáncer activo sin respuesta completa que recibieron quimioterapia citotóxica u otro tratamiento contra el cáncer tienen un mayor riesgo de mortalidad por la COVID-19 en comparación con aquellos que no reciben tratamiento activo, pacientes de novo sin quimioterapia, pero en estadios avanzados de la enfermedad con comorbilidades y asociadas principalmente con coinfecciones bacterianas.

Abstract Initial reports suggested that patients with a history or active malignancy may be at increased risk of contracting severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and developing complications related to coronavirus disease 2019 (COVID-19). Patients with benign and malignant hematological pathologies may be immunocompromised by the effects of antineoplastic therapy, supportive medications such as steroids, and the immunosuppressive properties of the cancer itself. They may also have an increased immune response to infection secondary to immunomodulatory drugs. COVID-19, caused by SARS-CoV-2, is expected to be an infection devastating in many patients with hematologic diseases. The first confirmed cases in Mexico were on March 1, 2020; In our hematology service, the first case reported and confirmed was in April 2020. We conducted a case series study of 33 hospitalized patients with benign and malignant pathologies that developed COVID-19. The COVID-19 case rates in hospitalized subjects with hematological pathologies was 15.7%. The mortality from COVID-19 was 54.54%. In patients with hematological pathologies it seems to be mainly due to the fact that patients with active cancer without a complete response who received cytotoxic chemotherapy or other anti-cancer treatment cancer have a higher risk of mortality from COVID-19 compared to those who do not receive active treatment, patients de novo without chemotherapy, but in advanced stages of the disease with comorbidities and associated mainly with bacterial coinfections.

Anormalidades hematológicas en pacientes con el SARS-CoV-2 (COVID-19) y sus implicaciones pronósticas / Hematological abnormalities in patients with the SARS-CoV-2 (COVID-19) and its prognostic implications

Resumen La infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave condiciona un gran número de anormalidades pulmonares y sistémicas que basan su fisiopatogenia en la inmunotrombosis. Específicamente para el área de la hematología desde los primeros estudios de caracterización clínica y paraclínica se identificaron anormalidades hematológicas y de la hemostasia que se han documentado de forma consistente en diferentes publicaciones y cuyo conocimiento es trascendente desde el punto de vista de pronóstico. Durante el curso de la enfermedad, la evaluación longitudinal de algunos parámetros hematológicos es primordial para la identificación temprana de pacientes potencialmente complicables. El conteo absoluto de leucocitos, la depleción linfoide y la trombocitopenia son los marcadores hematológicos principalmente alterados. La linfopenia severa es un hallazgo cardinal en la fase temprana de la infección y su persistencia durante la progresión de la enfermedad tiene mayor impacto pronóstico adverso. La determinación de los índices hemáticos neutrófilo:linfocito y linfocito:plaqueta también ha demostrado su utilidad como predictores de complicaciones respiratorias y mortalidad. Un estado de hipercoagulabilidad demostrado por niveles altos de dímero D y/o productos de degradación de fibrinógeno y diversas alteraciones hemostásicas en el perfil de coagulación se asocian a una mayor tasa de morbimortalidad. Otros biomarcadores inflamatorios, incluidos proteína C reactiva, procalcitonina y ferritina, podrían identificar tempranamente aquellos casos que requieren de soporte ventilatorio y/o hemodinámico avanzado. En esta revisión se abordan los antecedentes históricos de la patología y las principales alteraciones hematológicas y de la hemostasia y sus implicaciones pronósticas.

Abstract Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection conditions a large number of pulmonary and systemic abnormalities that base its physiopathogenesis on immunothrombosis. Specifically, for the area of hematology, from the first clinical and paraclinical characterization studies, hematological and hemostasis abnormalities have been identified that have been consistently documented through different publications and whose knowledge is transcendent from the prognostic point of view. During the course of the disease, longitudinal evaluation of some hematological parameters is essential for the early identification of potentially complicated patients. Absolute leukocyte count, lymphoid depletion, and thrombocytopenia are the principally altered hematologic markers. Severe lymphopenia is a cardinal finding in the early phase of infection, and its persistence during disease progression has a greater adverse prognostic impact. The determination of the neutrophil/ lymphocyte and lymphocyte/ platelet hematic indices have also shown their usefulness as predictors of respiratory complications and mortality. A state of hypercoagulability demonstrated by high levels of D-dimer and or fibrinogen degradation products and various hemostatic alterations in the coagulation profile are associated with a higher rate of morbidity and mortality. Other inflammatory biomarkers including C-Reactive Protein, procalcitonin and ferritin can early identify those cases that require advanced ventilatory and/or hemodynamic support. In this review, the historical antecedents of the pathology and the main hematological and hemostasis alterations and their prognostic implications are addressed.

Factores pronósticos de remisión en pacientes con leucemia linfoblástica aguda posterior a primer recaída / Prognostic factors of remission in patients with acute lymphoblastic leukemia after a first relapse

Objetivos: Identificar aquellos factores que impactan en la respuesta terapéutica para alcanzar una segunda remisión (2 RC) en pacientes con leucemia aguda linfobl´stica (LAL) en recaída. Métodos: Estudio observacional y analítico anidado en una cohorte retrospectiva de adultos (>18 años) portadores de LAL que fueron atendidos durante 2008-2014 y que interrumpieron el protocolo HGMLAL07 al detectarse recaída e iniciaron otro esquema. Resultados: Se estudiaron 69 pacientes y el 62,3% (n = 43) correspondía a hombres. La media de edad fue de 29 años. Los regímenes terapéuticos empleados fueron: alta intensidad (55,1%) [Hyper-CVAD (n = 34), IDA-Flag (n = 1), mitoxantrona-DARAC (n = 3) ], moderada intensidad (4,3%) [Esquemas de reinducción (n = 3) ] y tratamiento paliativo de baja intensidad con soporte transfusional (40,6%, n = 28). Solo 19 pacientes (27,5%) integraron una 2 RC. La media de supervivencia fue 120 (2- 575) días y el 29% sobrevivió al año de seguimiento. El uso de un segundo régimen intensivo o moderado no brindó ventaja sobre el esquema conservador (prueba log-Rank, p = 0,812). Ninguna variable demostró valor pronóstico sobre la supervivencia a 1 año. La duración de la primera RC (OR 6,78, p = 0,005, 95% IC: 1,7532-26,2803) y recibir un primer tratamiento intensivo (OR 0,22, p = 0,018, 95% IC: 0,0661-0,7813) fueron variables pronósticas de falla terapéutica para alcanzar la 2 RC. Conclusiones: Poseer una primera RC < 1 año fue un factor de riesgo importante para no integrar una 2 RC. No se identificaron factores pronósticos de supervivencia ni superioridad de alguno de los esquemas de rescate empleados.

Aims: To identify those factors that affect therapeutic response to achieve a second remission (2 RC) in patients with acute lymphoblastic leukaemia (ALL) in relapse. Methods: Observational, descriptive and analytical study nested in a retrospective cohort of adults (> 18 years-old) ALL carriers treated during the period from 2008 to 2014 that disrupted the HGMLAL07 protocol when relapse was detected and began another therapeutic scheme. Results: The study included 69 patients, of whom 62.3% (n = 43) were males, and the mean age was 29 years-old. The therapeutic regimens used were: high intensity (55.1%) [Hyper-CVAD (n = 34), IDA-Flag (n = 1), mitoxantrone-DARAC (n = 3) ], moderate intensity (4.3%) [Re-induction schemes (n = 3) ], and palliative treatment of low intensity with transfusion support (40.6%, n = 28).Only 19 patients (27.5%) achieved a 2 RC. The median overall survival was 120 (2-575) days, 29% of patients were alive at one year. Using a high or moderate intensity regime as the rescue scheme gave no advantage over the conservative one (log-rank test, P = .812). None of the variables showed prognostic value of survival at one year. The duration of the first RC (OR 6.78, P = .005, 95% CI; 1.75 -26.28) and receiving high intensity treatment (OR 0.22, P = 018, 95% CI: 0.06 -0.78) were predictors of treatment failure to achieve 2 RC. Conclusions: To achieve a first RC < 1 year was an important risk factor for not achieving a 2 RC. No prognostic factors for survival were identified. None of the schemes used for rescue showed superiority.

Edad y recuento leucocitario como factores pronósticos en leucemia linfoblástica aguda: cohorte HGMLAL07 / Age and leukocyte count as prognostic factors on acute lymphoblastic leukemia: HGMLAL07 cohort

Con el objetivo de establecer la cifra de corte de leucocitos y edad con implicación pronostica en adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA), se efectuó un estudio observacional, descriptivo y analítico anidado en la cohorte retrospectiva de pacientes con LLA tratados mediante el protocolo institucional HGMLAL07 durante 2007-2014. Se estudiaron 255 pacientes, el 52.9% (n=135) correspondieron al género femenino y 47.1% (n=120) al género masculino. La media de edad fue de 31 (16-80) años. La supervivencia libre de la enfermedad (SLE) disminuyó en ambos géneros a partir de los 20 años (p=0.001). La media de leucocitos fue 56.1 x 109/L (0.1-850 x 109/L). La SLE disminuyó significativamente a partir de una cifra igual o mayor de 20 x 109/L (p<0.05). Con esto se puede concluir que emplear puntos de corte para leucocitos y edad obtenidos en poblaciones distintas pudiera condicionar una mala clasificación pronostica y un consiguiente tratamiento subóptimo.

In order to establish the cutoff with prognostic implications for white blood cell count and age at diagnosis in adults with acute lymphoblastic leukemia (ALL), we conducted an observational, descriptive and analytical study nested in a retrospective cohort of patients with ALL treated by institutional protocol HGMLAL07 during 2007-2014. We study 255 patients, the 52.9% (n=135) were female and 47.1% (n=120) were male. The mean age was 31 (16-80) years-old. The disease-free survival (DFS) decreases in both genders after 20 years-old (p = 0.001). Leukocyte count average was 56.1 x 109/L (0.1-850 x 109/L). DFS decreases significantly from an equal or greater leukocyte count of 20 x 109/L (p<0.05). With this results, we can conclude that use foreign cutoff for age and leukocyte count could determine a bad prognosis stratification and a consequent suboptimal treatment.

Efecto de la adición de metformina a un pretratamiento con esteroides en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda y en la viabilidad de la línea celular MOLT-4 / Effect of metformin to a pretreatment with steroids in adult patients with acute lymphoblastic leukemia and in the viability of the MOLT-4 cell line

Introducción: metformina es un medicamento antidiabético evaluado en varios modelos in vitro e in vivo de cáncer ya que es capaz de incrementar la proteincinasa activada por adenosin monofosfato y bloquear las vías de señalización tumoral. Objetivo: evaluar los efectos antitumorales de metformina en línea celular MOLT-4 en pacientes bajo tratamiento de inducción a la remisión. Materiales y métodos: fase in vitro: ensayo en línea celular MOLT-4 adicionando metformina 40 mM evaluando la viabilidad y ciclo celular mediante citometría de flujo. Fase clínica: Estudio de casos y controles en pacientes portadores de leucemia linfoblástica aguda de novo, adicionando metformina 850 mg cada ocho horas en etapa de pretratamiento e inducción a la remisión, contra el registro histórico del protocolo institucional HGMLAL07. Para el análisis estadístico se utilizó el test de chi-cuadrado, estudio multivariado para factores de riesgo y evaluación del efecto sobre la remisión mediante Odds Ratio. Resultados: ensayo celular: meformina inhibió la viabilidad celular a las 120 horas, reduciendo el porcentaje de células en fase S. Estudio clínico: en un total de 151 pacientes, el 29,1% correspondieron al brazo de metformina. La mayor tasa de respuesta favorable a esteroides como de remisiones completas se encontraron en los pacientes que recibieron metformina (59,1% versus 26,2% y 81,8% versus 57,9%) con significancia estadística (p= 0.000* y 0,006 95% IC). Conclusiones: la adición de metformina a la quimioterapia incremento la respuesta favorable a esteroides y las tasas de remisiones completas. In vitro, y semejante a otros modelos, metformina arresta a las células en G0 /G1 , induciendo una disminución en la viabilidad celular.

Introduction: metformin, antidiabetic drug evaluated in several in vitro and in vivo cancer models, is able of increasing the adenosine monophosphate activated protein kinase and block tumor signaling pathways. Objetive: to evaluate the antitumor effects of metformin in MOLT-4 cell line and in patients under treatment for remission induction. Materials and methods: in vitro phase: essay in MOLT-4 cell line adding metformin 40 mM evaluating the viability and cell cycle by flow cytometry. Clinic phase: Case-control study in patients with de novo acute lymphoblastic leukemia, adding metformin three time a day on pretreatment stage and remission induction, against the historical record of the institutional protocol HGMLAL07. Statistical analysis: chi-square analysis, multivariate analysis for risk factors and evaluation of the effect over the remission by Odds ratio. Results: celular assay: metformina inhibited cell viability at 120 hours reducing the percentage of cells in phase S. Clinical assay: 151 patients were studied, 29.1% on metformina arm. The highest rate of good steroid response and complete remissions were found in patients who received metformin (59,1% versus 26,2% and 81,8% vs 57,9%) statistically significant (p= 0.000* and 0.006, 95% IC). Conclusions: the addition of metformin to chemotherapy increased the good steroids response to steroids and rates of complete remissions. In vitro, and similar to other models, metformin arrest cells in G0 /G1 , inducing a decrease in cell viability.

Comparación del hyper-CVAD con un régimen institucional en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda del adulto en un hospital de México / Comparison of the hyper-CVAD with an institutional regimen for the treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults in a hospital of Mexico

Con el objetivo de evaluar la mortalidad y toxicidad del protocolo Hyper-CVAD utilizado como primera línea de tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda se realizó un estudio de cohorte retrospectiva en pacientes de 40 años a menos durante marzo a septiembre de 2011 atendidos con el régimen Hyper-CVAD. La mortalidad y toxicidad se comparó con los resultados de los pacientes atendidos con el régimen institucional HGMLAL07 entre 2009 a 2012. Se incluyeron 18 pacientes, la mediana de edad fue de 26 años. Tanto las remisiones completas (67,7% frente a 81,9%) como la supervivencia a un año (40% frente a 62%) y 2 años (18% frente a 34%) fueron menores con el régimen Hyper-CVAD. Al seleccionar exclusivamente pacientes menores de 35 años, la eficacia de Hyper-CVAD también fue menor. Según esta experiencia y debido a su alto costo y toxicidad, el régimen Hyper-CVAD debe de limitarse a aquellos pacientes con leucemias refractarias o en recaída...

In order to assess the mortality and toxicity of the Hyper-CVAD protocol used as first-line treatment of acute lymphoblastic leukemia, a retrospective cohort study was performed in patients less than 40 years of age from March to September 2011 treated with Hyper-CVAD regimen. Mortality and toxicity was compared with the results of patients treated with the institutional HGMLAL07 regimen between 2009-2012. 18 patients were included; the median age was 26 years old. Complete remissions (67.7% versus 81.9%) as well as one-year (40% versus 62%) and 2 year survival rates (18% versus 34%) were lower with the Hyper-CVAD regimen. By selecting only patients younger than 35 years, the effectiveness of Hyper-CVAD was also lower. In our experience and because of its high cost and toxicity, the Hyper-CVAD regimen should be limited to patients with relapsed or refractory leukemia...