ABSTRACT
The introduction of the BCR-ABL kinase inhibitor, imatinib mesylate (Gleevec®, Novartis) led to significant changes in the treatment of chronic myeloid leukaemia (CML) patients. However, despite the impressive percentage of responding patients, some CML cases, particularly those in advanced phases of the disease, show primary resistance or relapse after the initial response. The second-generation BCR-ABL inhibitors nilotinib (Tasigna®, Novartis) and dasatinib (Sprycel®, Bristol-Myers Squibb) have shown significant activity in clinical trials in patients who failed imatinib therapy, but these agents are still incapable of inhibiting the T315I mutant of Bcr-Abl and present partial activity in advanced phases of CML. The acquired biological notions of the mechanisms of tyrosine kinase inhibitor (TKI) resistance has led to the development of new compounds, some of which have shown encouraging preliminary results in clinical trials, even against T315I mutants. In this paper we discuss the new emerging therapies which may overcome TKI resistance in CML patients.
A introdução do inibidor de tirosino quinase BCR-ABL mesilato de imatinibe (Glivec®, Novartis) levou a significantes mudanças no tratamento da LMC. Entretanto, a despeito de impressionante porcentagem de pacientes que respondem, alguns casos de LMC, particularmente em fases avançadas da doença mostram resistência primaria ou recidivas após terapêutica inicial. Inibidores de tirosino quinases de segunda geração como o nilotinibe (Tasigna®, Novartis) e o dasatinibe (Sprycel®, Bristol Myers Squibb) têm mostrado significante atividade nos estudos clínicos em paciente onde o imatinibe falhou. Porém, estes agentes não são capazes de inibir a mutação T315I do Bcr-Abl e apresentam atividade parcial em fases avançadas da LMC. As noções biológicas adquiridas sobre os mecanismos de resistência aos inibidores de TK levaram ao desenvolvimento de novos compostos alguns dos quais têm resultados preliminares encorajadores incluindo a mutação T315I. Neste trabalho nós discutimos os novos agentes emergentes e qual o potencial poderão atingir para ultrapassar a resistência aos inibidores de TK em pacientes com LMC.
Subject(s)
Humans , Drug Resistance , Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive , Protein-Tyrosine Kinases/antagonists & inhibitorsABSTRACT
O uso de inibidores do gen de fusao BCR-ABL foi introduzido na prática clínica e o mesilato de imatinibe (MI) se tornou o tratamento de primeira linha na LMC. Porém, um percentual significante de pacientes apresentará resistência primária ou adquirida. Desse modo, novas drogas têm sido desenvolvidas no sentido de superar a resistência ao MI. Dasatinibe e nilotinibe têm demonstrado importância prática. Outros inibidores de TK, principalmente para superar a mutação T3151 estão em desenvolvimento.
The use of BCR-ABL fusion gene was introduced in clinical practice and the imatinib mesylate (IM) became the front line therapy for CML. However, a significant percentage of patients will present primary or acquire resistence. News drugs have been developed in order to overcome resistant to IM. Datatinib and nilotinib demonstrated to be very active and have been introduced in clinical practice. Other TK inhibitors mainly to overcome resistance to T3151I mutation are currently in development.