Garantia da qualidade aplicada à produção de radiofármacos: [revisão] / Quality assurance in radiopharmaceutical production: [review]

Radiofármacos são produzidos e distribuídos no Brasil há mais de 40 anos pelos Institutos da Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN), particularmente o Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (IPEN), para uso em procedimentos diagnósticos e terapêuticos em Medicina Nuclear. Alguns aspectos da produção, distribuição e utilização dos radiofármacos são bastante particulares, diferenciando-se dos fármacos convencionais, tornando necessário estabelecer regulamentação específica para tais produtos. Neste sentido, existem orientações da Organização Mundial de Saúde (OMS) bem como regulamentações de órgãos sanitários de diversos países que já fazem distinção aos radiofármacos nas legislações específicas.

Radiopharmaceuticals have been produced and distributed in Brazil for almost 40 years, by the Institutes of the Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN) particularly the Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (IPEN), and applied in Nuclear Medicine in diagnostic and therapeutic procedures. Some aspects related to the production, distribution and use of radiopharmaceuticals are very uncommon and different from the conventional drugs, making necessary the introduction of an specific regulation for these radioactive drugs. In this way, the World Health Organization (WHO) and health regulatory agencies from different countries have specific legislations to radiopharmaceuticals production and use.

Comparative biodistribution profile of [131I]VIP and [131I]VIP10-28

Various tumor cells express significantly higher amounts of VIP receptors (VIPR) that provided the basis for the clinical use of radiolabeled VIP for the in vivo localization of tumors. This work studied the labeling of VIP and VIP10-28 with iodine-131 to compare the biological distribution of the labeled compounds in Nuce mice and the affinity for tumor cells. Both VIP and VIP10-28 peptides contain two tyrosine residues, in positions 10 and 22, that are theoretically equally susceptible to radioiodination employing oxidative electrophilic substitution using oxidizing agents like Chloramine T. Radiochemical purity of the reaction mixture was determined by electrophoresis and HPLC. The VIP peptide and the fragment were labeled with radioiodine with good radiochemical yield (above 96 percent). Suitable, but important differences can be observed in biological distribution studies. Comparatively, blood clearance was faster for labeled VIP and perhaps because of this, the uptake in tumor was lower, especially during the first hour. These differences observed in the biological distribution of the compounds can be related to the lipophilicity of the labeled compounds.

Várias células tumorais expressam significantemente uma alta quantidade de receptores VIP (VIPR) que determinam a base para o uso clínico de VIP radiomarcado para localização de tumores in vivo. Foi estudado neste trabalho a marcação do VIP e do fragmento VIP10-28 com iodo-131 comparando a distribuição biológica dos compostos marcados em camundongos Nude e sua afinidade pelas células tumorais. Ambos os peptídeos, VIP e VIP10-28. contém dois resíduos de tirosina nas posições 10 e 22, que teoricamente são igualmente susceptíveis pela substituição eletrofílica oxidativa do radioiodo utilizando Cloramina T como agente oxidante. A pureza radioquímica da mistura de reação foi determinada por eletroforese e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). O VIP e fragmento foram marcados com radioiodo com bom rendimento radioquímico (superior a 96 por cento). Importantes diferenças foram observadas nos estudos de distribuição biológica. Comparativamente, o clareamento sanguíneo foi mais rápido para VIP marcado e por esta razão, a captação no tumor foi inferior, especialmente na primeira hora. Estas diferenças observadas na distribuição biológica dos compostos podem estar relacionadas com a lipofilicidade dos compostos marcados.

Optimization of labeling conditions to produce N-isopropyl-p-[123I]-iodoamphetamine: a radiopharmaceutical for brain perfusion imaging

Brain SPECT tracers, such as [123I]-labeled amines and technetium-labeled compounds, offer high resolution SPECT images after intravenous injection using conventional rotating gamma cameras. The aim of this study was to optimize labeling conditions to produce N-isopropyl-p-[123I]-iodoamphetamine) and to propose an easy, rapid and inexpensive chromatography quality control procedure to determine radiochemical purity. [123I]-IMP was produced by isotopic exchange in presence of Cu(II) as catalyst and an excess of ascorbic acid as reducing agent. In order to obtain good radiochemical yield in a minimal reaction time, labeling reaction parameters were evaluated, with the study of different reaction temperatures and time, mass of ascorbic acid, reaction pH and [131I]NaI/IMP ratio. [123I]-IMP was obtained with radiochemical yield greater than 97 per cent using 3 mg of IMP.HCl, 3.15 mol of Cu++ and an excess of ascorbic acid in acid medium (pH 2.0) at 175oC and 30 minutes. Radiochemical purity was determined by paper chromatography with high resolution. Biological distribution studies in animals showed high and persistent cerebral uptake and in vivo stability of the compound

Estudo da estabilidade e comportamento biológico da n-isopropil-p-131I-anfetamina (IMP-131I) e correlaçäo com a medula espinhal / Stability and biological behavior study of 131I-anphetamine (IMP-131I) and correlation with spinal cord

Estudou-se o comportamento biológico da IMP-131I injetando-se o radiofármaco, por via endovenosa, em ratos. A captaçäo no cérebro e pulmäo foi rápida, aos 5 min. e manteve-se constante de 15 até 240min. No fígado a captaçäo foi mais lenta que nos demais órgäos, atingindo o pico máximo aos 60 min. Na medula espinhal observou-se uma captaçäo maior entre 15 e 60 min. e um declínio aos 240 min. e 24 horas. No estudo da correlaçäo com a medula espinhal verificou-se apenas uma captaçäo maior no pulmäo aos 5 min. com um rápido descréscimo após 15 min. A estabilidade do produto durante 12 dias foi de 94,12// a 4ºC e à temperatura ambiente a IMP-131I pode ser usada até o 7§ dia quando a percentagem de pureza radioquímica é de 93,07//

Preparaçäo de conjuntos de reativos liofilizados de iodofenin para marcar com 99mTC, utilizados em estudo hepatobiliar / Preparation of lyophylized agents kits of iodofenin for labeling with 99mTC, utilized in hepatobiliary study

Prepararam-se conjuntos de reativos liofilizados do ácido trimetil iodoacetanilido iminodiacético (IODOFENIN) para marcar com 99mTc, contendo em cada frasco 20 mg de iodofenin 0,2 mg de SnCl2.2H2O, pH5,5. Realizaram-se controles de qualidade radioquímico e biológico. No controle de pureza radioquímica analisaram-se os seguintes parâmetros: a) volume de 99mTc(1,3 e 5 mL), b) atividade de 99mTc (37, 370, 1110 e 1850 MBq) e c) tempo de estocagem do conjunto de reativo (1, 3, 6 e 12 meses). Os resultados demonstraram que o produto apresenta uma pureza radioquímica de 95-99// nos parâmetros estudados, com uma estabilidade de 12 meses para seu uso. Utilizaram-se ratos (Wistar) de peso médio 200 g para avaliar o comportamento biológico. Neste estudo observou-se uma captaçäo de 67// pelo fígado, aos 5 minutos decrescendo em 2 horas e apresentando no decorrer do metabolismo uma alta captaçäo gastro-intestinal (98//). Na bilis, o produto manteve a sua integridade (93//) até 20 minutos após sua eliminaçäo

Miniaturized chromatographic radiochemical procedure for 131I-MIBG

Estudaram-se sistemas cromatográficos em papel com diferentes solventes a fim de determinar o melhor método para o controle radioquímico rotineiro da MIBG-131I produzido no IPEN-CNEN/SP. Compararam-se os resultados com aqueles obtidos por eletroforese realizada em tampäo acetato, pH = 4,5, 350V, durante 40 min. Estudou-se também a estabilidade do produto marcado, estocado a 4ºC durante 15 dias após a sua preparaçäo. Estabeleceu-se a cromatografia ascendente em papel Whatman 3MM (1 X 8 cm) utilizando como solvente n-butanol: acido acético e H2) (5:2:1) para o controle rotineiro. Os valores encontrados para os Rfs foram: 0,3 para o iodeto e 1,0 para a MIBG-131I. A pureza radioquímica do produto marcado no dia da preparaçäo foi de 99,3 e 99,2//, dados obtidos na eletroforese e cromatografia miniaturizada respectivamente, e de 84,7// 15 dias após a preparaçäo. O método é realizado em tempo curto, é prático e reprodutível

Preparaçäo de conjuntos de reativos liofilizados de estanho coloidal (Sn-coloidal) para marcar com 99mTc, utilizado em cintilografia hepática / Preparation of 99mTc - tin colloid: a freeze-dried, kit for liver imaging

Com a finalidade de produzir um agente hepático coloidal liofilizado marcado com 99mTc, preparou-se o Sn-Coloidal-99mTc. Determinaram-se a pureza radioquímica e estabilidade do produto marcado com 99mTC por cromatografia em papel e metanol 85% como solvente, obtendo-se rendimentos de marcaçäo superiores a 95%. Estudos comparativos de biodistribuiçäo em ratos Wistar foram feitos com Estanho Coloidal-Estanho Coloidal-99mTc e Enxofre Coloidal-99mTc, verificando-se em ambos os produtos que a captaçäo pelo fígado foi superior a 90%

Síntese e preparaçäo de conjuntos de reativos liofilizados do ácido p-(Bis-carboximetil) Aminometil Carboxiamino Hippúrico / The synthesis and preparation of lyophilized kit of p-(Bis-Carboxymethyl)-Aminomethyl Carboxyamino Hippuric acid

Tendo em vista o crescente interesse da Medicina Nuclear em utilizar um agente marcado com 99mTc cuja eficiência seja semelhante a do Hippurato de Sódio 131I para fultraçäo glomerular, preparou-se por síntese química um análogo do ácido Amino Hippúrico: Acido p-(bis-carboximetil)-aminometil carboxiamino hippúrico (PAHIDA). A pureza físico química foi determinada por ponto de fusäo e espectros de Ressonância Nuclear Magnética e Infra-vermelho. Prepararam-se Conjuntos de Reativos Liofilizados destinados à maracaçiao com 99mTc. Cada frasco contendo 10 mg de PAHIDA e 0,25 mg de Cloreto Estanoso foi submetido a análises cromatográficas em ITLC para determinaçäo de pureza radioquímica e estabilidade do produto liofilizado. Realizaram-se também estudos de distribuiçäo biológica em ratos: houve concordância entre a eliminaçäo urinária e o clareamento do produto no plasma

Biodistribuiçäo do ácido 2,6 diisopropiliminodiacético - 99mTc (Disida - 99 mTc) em ratos normais e com lesäo hepática experimental / Biodistribution of 2,6 diisopropyliminodiacetic acid - 99mTc (Disida - 99mTc) in normal rats with experimental hepatic lesion

A biodistribuiçäo e eliminaçäo do DISIDA-99mTc foram estudadas em ratos por meio de cicntilografia linear em diversos tempos da sua evoluçäo metabólica. Os animais utilizados na detecçäo deste rediofármaco foram ratos normais e com alteraçäo hepática experimental. Verificou-se uma demora na passagem do DISIDA-99mTc do fígado ao intestino delgado nos ratos pré-tratados em relaçäo aos ratos normais. Seguindo-se a via metabólica hepato-biliar da substância marcada, notou-se que embora esteja praticamente intacta através da bile, ele sofre um processo de degradaçäo ainda desconhecido, sendo eliminada via renal com 70% da sua integridade 120 minutos após a administraçäo da dose traçadora