Proteínas de checkpoint imunológico como novo alvo da imunoterapia contra o câncer: revisão da literatura / Immune checkpoint proteins as new target for cancer immunotherapy: literature review

Uma nova era no tratamento do câncer está surgindo com o uso de anticorpos capazes de inibir pontos de bloqueio do sistema imunológico, chamados de "inibidores de checkpoint". Um novo conceito de "balas mágicas", que no início do século passado foram imaginadas por Paul Ehrlich como capazes de atuar diretamente na destruição de alvos tumorais, é representado agora por anticorpos direcionadas contra moléculas que bloqueiam a atividade antitumoral do sistema imunológico, como o antígeno-4 de linfócito T citotóxico (CTLA-4) e a proteína-1 de morte celular programada (PD-1). Essas novas imunoterapias vêm revolucionando a forma de tratar diferentes tipos de câncer. Nesta revisão selecionamos estudos sobre CTLA-4 e PD-1, seus ligantes em células apresentadoras de antígenos, assim como destacamos a importância da descoberta de antígenos tumorais e o papel do sistema imunológico na imunovigilância tumoral. Nesse estudo são discutidos aspectos relacionados aos efeitos de imunoterapias baseadas no uso de anticorpos monoclonais anti-CTLA-4 e anti-PD-1/ PD-L1, como o risco de serem estimuladas respostas direcionadas a tecidos saudáveis e outros efeitos adversos, bem como o uso de terapias combinadas que podem contribuir para melhorar a eficiência do tratamento do câncer.

A new era in cancer treatment is emerging with the use of antibodies directed against immune checkpoint proteins, known as "checkpoint inhibitors". A novel concept of "magic bullets", concepted by Paul Ehrlich at the beginning of the last century, as being capable of acting directly on the destruction of tumor targets, is now represented by antibodies directed against molecules which block the antitumor activity of the immune system, such as Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4 (CTLA-4) and Programmed Cell Death Protein-1 (PD-1). These new immunotherapies have revolutionized the treatment of different cancer types. Studies on CTLA-4, PD-1, and their ligands in antigen presenting cells are discussed in this review. The importance of tumor antigen discovery and the role of the immune system in immune surveillance of tumors were highlighted. Also in the present study, aspects related to the effects of immunotherapies based on the use of anti-CTLA-4 and anti-PD-1/ PD-L1 monoclonal antibodies are described, such as the risk of stimulating responses to normal tissues and other adverse effects, as well as the use of combination therapies which can improve the efficacy of cancer treatment.

Efeitos contrastantes da vitamina D sobre a resposta imune inata e adquirida e seu impacto na recuperação da tuberculose / Contrasting effects of Vitamin D on innate and acquired immune responses and its impact on tuberculosis recover

A vitamina D é um hormônio essencial para o organismo, podendo ser obtida da dieta ou, principalmente, gerada pela pele após exposição à luz solar ultravioleta B. Na sua forma ativa (1,25(oH)2D) ela controla a absorção de cálcio e fósforo do intestino para a corrente sanguínea e participa de diversos processos celulares e fisiológicos. A ligação da 1,25(oH)2D ao receptor da vitamina D (VDr) presente em diversas células, como as células do sistema imunológico, induz a transcrição de genes que podem, por exemplo, modular a resposta imune inata e adquirida. A deficiência de vitamina D ou do VDR é associada a problemas de saúde como desordens esqueléticas, hipertensão, doenças cardiovasculares, diabetes mellitus, dislipidemias, doenças autoimunes e doenças infecciosas. Neste sentido, a suplementação com vitamina D tem sido proposta como uma possível medida preventiva, podendo ser aplicada em muitas patologias, em especial na tuberculose. Principal causa de morte por um único agente infeccioso, a tuberculose é responsável por cerca de 1,3 milhões de óbitos por ano no mundo. Publicações recentes apontam efeitos diversos da vitamina D na resposta imune inata e adquirida. A 1,25(oH)2D3 na presença do interferon (IFN)-γ é capaz de aumentar a atividade bactericida do macrófago contra o M. tuberculosis, aumentando a produção de peptídios antimicrobianos e estimulando a autofagia, favorecendo assim a lise de bacilos localizados em fagossomos. Por outro lado, a vitamina D em linfócitos T mostra efeito tolerogênico que favorece o controle de respostas inflamatórias excessivas. Neste trabalho de revisão são apresentados estudos recentes envolvendo efeitos da vitamina D na resposta imune inata e adquirida. Além disso, considerações sobre deficiência de vitamina D e maior risco de contrair tuberculose, e efeitos contrastantes da suplementação com vitamina D na prevenção e tratamento da TB, são discutidos.

Vitamin D is an essential hormone for the body, and can be obtained from diet or, mainly, generated by the skin after exposure to ultraviolet B sunlight. In its active form (1.25(oH)2D) it controls the absorption of calcium and phosphorus from the intestine into the bloodstream and participates in several cellular and physiological processes. Binding of 1,25(oH)2D to the Vitamin D receptor (VDr) present in several cells, such as cells of the immune system, induces transcription of genes that can, for example, modulate the innate and adaptive immune response. Deficiency of Vitamin D or VDr is associated with health problems such as skeletal disorders, hypertension, cardiovascular disease, diabetes mellitus, dyslipidemias, autoimmune diseases and infectious diseases. In this sense, Vitamin D supplementation has been proposed as a possible preventive measure and can be applied in several pathologies, especially in tuberculosis. main cause of death by a single infectious agent, tuberculosis accounts for about 1.3 million deaths per year worldwide. recent publications point to contrasting functions of Vitamin D in the innate and acquired immune response. 1.25(oH)2D3 in the presence of interferon (IFN)-γ is capable of increasing the bactericidal activity of the macrophage against M. tuberculosis, increasing the production of antimicrobial peptides and stimulating autophagy, thus favoring the lysis of bacilli located in phagosomes. on the other hand, Vitamin D in T lymphocytes shows a tolerogenic effect that favors the control of excessive inflammatory responses. In this review, recent studies involving Vitamin D effects on the innate and acquired immune responses are presented. In addition, considerations about Vitamin D deficiency and increased risk of contracting tuberculosis, and contrasting effects of Vitamin D supplementation on the prevention and treatment of TB, are discussed.