Neoplasias en la acromegalia: Incidencia del Cáncer de colon / Neoplasms in Acromegaly: Incidence in Colon Cancer

La acromegalia puede estar asociada a cáncer de pulmón, mama, próstata, colon y tiroides. entre los más importantes. La colonoscopía permite la detección temprana de pólipos adenomatosos, cuya localización predominante es el colon descendente. El hipersomatotrofismo activa mecanismos tumorogénicos: apoptosis, proliferación celular y angiogénesis. Ello puede inducir la transformación maligna de los pólipos intestinales. El incremento del ácido deoxycólico del líquido biliar de los acromegálicos, puede estimular la proliferación y transformación de las células del epitelio colónico. El dolicocolon y el codo pronunciado del colon sigmoideo de estos pacientes retardan el tránsito intestinal, prolonga la exposición al mencionado ácido, aumentando así, la predisposición de los pólipos a su degeneración maligna. El 45-50 % de los pólipos son visualizados en el colon descendente y generalmente exceden los 10 mm. El carcinoma de colon afecta aproximadamente al 5,5 % de los acromegálicos, siendo generalmente diagnosticados a una edad promedio de 65 años y con un tiempo de evolución mayor de 5 años. Frecuentemente presentan tres o más manchas dérmicas ("skin tags"). Su presencia puede orientar hacia un diagnóstico precoz de esta complicación. La somatostatina es capaz de modificar la cinética celular del epitelio intestinal. Si bien, no se ha visualizado mediante la colonoscopía una sensible mejoría, se ha observado que la administración del análogo octreotide, induce una estabilización de la evolución tumoral en el 45 % de los enfermos. Conclusión: Prolongar la sobrevida de los acromegálicos requiere, entre otras medidas de prevención, un seguimiento clínico y colonoscópico periódico. Este debe ser realizado con intervalos de tiempo adecuados, ya que el tratamiento precoz de esta patología intestinal es primordial. El autor declara no poseer conflictos de interés.

Acromegaly can be associated with lung, breast, prostate, colon and thyroid cancers, among the most impor-tant malignancies. Colonoscopy allows for an early detection of adenomatous polyps, which are most commonly found in the descending colon. Hypersomatotrophism activates important tumorigenic mechanisms: apoptosis, increased cell proliferation and angiogenesis. These histological and structural changes may lead to the transformation of benign polyps into malignant carcinomas of the colon. Increased deoxycholic acid in the bile in acromegalic subjects can stimulate the proliferation and transformation of colonic epithelial cells. The presence of a redundant colon and the pronounced sigmoid flexure delay gastrointestinal transit, thus increasing the time of exposure to this acid. This increases the susceptibility of polyps to malignancy. From 45 to 50 % of polyps detected by colonoscopy are found in the descending colon and, in general, they are larger than 10 mm in diameter. Colon cancer affects approximately 5.5 % of subjects with acromegaly, being diagnosed at an average age of 65 years and with a history of disease longer than 5 years. These patients frequently have 3 or more skin tags. Their presence may lead to an early diagnosis of this complication. Somatostatin may affect the cell kinetics of the intestinal epithelium. Even if no considerable improvement in the tumor lesions has been viewed on colonoscopy, stabilization of tumor progression has been seen in 45 % of those patients who were treated with high doses of somatostatin analog, octreotide. Conclusion. In order to extend acromegalic patients survival, regular colonoscopy follow-up, among other measures, should be performed at appropriate intervals, since an early treatment of this disease is vital. No financial conflicts of interest exist.

Fisiopatología de la disfunción gonadal en la Amenorrea Hipotalámica funcional (AHF) y su relación con la activación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal / Pathophysiology of gonadal dysfunction in functional Hypothalamic Amenorrhea (FHA) and its relation to activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis

La amenorrea hipotalámica funcional (AHF) constituye un proceso secundario de una respuesta de adaptación en mujeres que consumen dietas inadecuadas y presentan modificaciones en la composición corporal de su organismo. Ello origina reacciones hormonales en el hipotálamo destinadas a preservar la homeostasis metabólica. En este proceso de adaptación intervienen un "circuito central" constituido por una red de hormonas hipotalámicas que se interrelacionan con un "circuito periférico" integrado por la leptina y adiponectina, entre otras adipokinas, y la ghrelina, sintetizada en el tracto gastrointestinal superior. La reducción de la masa grasa en estas mujeres desnutridas y el consiguiente descenso de la leptina provoca en el hipotálamo, la síntesis del Neuropéptido Y (NPY). Este péptido, por acción directa o indirecta, mediada por el estímulo del CRH y además por la activación del sistema opioide y dopaminérgico, bloquea los receptores de las neuronas del Núcleo Arcuato sintetizadoras del GnRH, para inhibir y/o desorganizar la actividad pulsátil gonadotrófica. El aumento de la ghrelina también bloquea esta actividad mediante un mecanismo complejo: estimulación de la síntesis del NPY para que éste, a su vez, inhiba las interneuronas productoras del GABA, alterando entonces la acción supresora que normalmente este neurotransmisor ejerce sobre el CRH. Por otro lado, el aumento de los niveles de serotonina activa el sistema límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal y probablemente en una forma indirecta, mediada por la desensibilización de los de los receptores glucocorticoideos de las neuronas CRH inmunoreactivas, induciendo así, su secreción. Las concentraciones de CRH en el líquido céfalo-raquídeo, así como las concentraciones medias de las 24 h del cortisol plasmático son altas, y su vida media prolongada. Existe, asimismo, un descenso de la CBG asociado a un cortisol libre urinario elevado; los niveles basales de cortisol sérico no son suprimidos por la administración de dexametasona y además la respuesta del ACTH postestímulo con CRH está atenuada. Estas observaciones sugieren una alteración de los mecanismos de "feedback" negativo del cortisol sobre la secreción del CRH-ACTH. Los mecanismos de esta resistencia al cortisol no están completamente dilucidados. Experiencias en animales sugieren que el estrés prolongado modifica la densidad y la relación de los receptores gluco/mineralocorticoideos y la actividad posreceptor. Por extrapolación se podría inferir que esta resistencia al cortisol en estas pacientes amenorreicas constituye un mecanismo tendiente a perpetuar la hiperactividad del eje adrenal. En adición, la activación del sistema simpático con el aumento de norepinefrina y epinefrina y su asociación con otros factores, produce un incremento en la liberación de glucosa y el aumento en la disponibilidad de NEFA, ácidos grasos libres y aminoácidos, mayor actividad cardíaca, estados de alerta y ansiedad. Estos aspectos pueden ser observados en estas pacientes con AHF, quienes frecuentemente presentan un importante componente psicosomático en su etiopatogenia. Conclusiones: la activación en el hipotálamo del NPY-CRH y sistemas opioide, serotoninérgico, GABAérgico, dopaminérgico y noradrenérgico, no solo afecta la función gonadal, sino que también puede estar involucrada en el desarrollo de osteoporosis y su riesgo de fracturas, inmunodepresión, aumento del riesgo cardiovascular y muerte súbita, una eventualidad latente en estas pacientes desnutridas con AHF.

Functional Hypothalamic Amenorrhea (FHA) is a secondary process to an adaptive response in women with inadequate diets and modified body composition. This process triggers hormonal reactions in the hypothalamus for preservation of metabolic homeostasis. It involves a "central circuit" made up of a network of hypothalamic hormones interrelated with a "peripheral circuit" made up of leptin and adiponectin, among other adipocytokines, and ghrelin, synthesized in the upper gastrointestinal tract. Fat mass reduction in these undernourished women and the resulting decrease in leptin leads to neuropeptide Y (NPY) synthesis in the hypothalamus. This peptide, through direct or indirect action mediated by CRH stimulation, and the activation of the opioid and dopaminergic system block the receptors of the GnRH-synthesizing neurons in the arcuate nucleus to inhibit, and thus disturb, the gonadotropin pulsatile activity. The increase in ghrelin also blocks this activity through a complex mechanism: NPY synthesis is stimulated and NPY, in turn, inhibits GABA interneurons, thus altering the suppressant action normally exerted by this neurotransmitter on the CRH. The increase in serotonin levels activates the limbic-hypothalamic-pituitary-adrenal system, probably indirectly, mediated by desensitization of glucocorticoid receptors of CRH immunoreactive neurons, thus inducing secretion. CRH concentrations in cerebrospinal fluid, as well as 24-h mean plasma cortisol concentrations are high, and their half-life is prolonged. Additionally, there is a decrease in CBG associated with elevated free urinary cortisol levels. Basal serum cortisol levels are not suppressed by the administration of dexamethasone and the ACTH response to CRH stimulation is blunted. These findings suggest an alteration of cortisol negative feedback effects on CRH-ACTH secretion. The mechanisms of this resistance to cortisol are not fully elucidated. Animal studies suggest that prolonged stress modifies the density and ratio of gluco- and mineralocorticoid receptors and post-receptor activity. By extrapolation, it could be inferred that this resistance to cortisol in patients with amenorrhea is a mechanism that tends to perpetuate adrenal axis hyperactivity. In addition, the activation of the sympathetic system with the increase in norepinephrine and epinephrine and its association with other factors produces an increase in glucose release and in the availability of NEFA, free fatty acids and amino acids, enhanced cardiac activity, alertness and anxiety. These features can be observed in these patients with FHA, who frequently present a major psychosomatic component in their etiopathogenesis. Conclusions: activation of the NPY-CRH-opioid, serotoninergic, GABAergic, dopaminergic and noradrenergic systems not only affects gonadal function, but may also be involved in the development of osteoporosis and risk of fractures, immune system depression, increased cardiovascular risk and sudden death, a potential outcome in these undernourished patients with FHA.

Ghrelin en la Amenorrea Hipotalámica Funcional relacionada con la desnutrición / Ghrelin in Functional Hypothalamic Amenorrohea related with undernourished

La amenorrea hipotalámica funcional (AHF)presenta un proceso de adaptación homeostática frente al disbalance energético (consumo/gasto calórico) . En este síndrome participan hormonas hipotalámicas y neuropéptidos periféricos provenientes del tejido graso (leptina, adiponectina y otras adipokinas), el tracto gastrointestinal superior Ghrelin y el páncreas (insulina). Este "circuito periférico” está funcionalmente interrelacionado con un "circuito central "o hipotalámico. El descenso de la leptina, (un péptido anorexígeno), potencia el efecto orexígeno del Ghrelin. Los niveles basales de esta citokina están elelevados en la AHF e inducen en el hipotálamo, un aumento de la actividad del CRH. Esta hormona, a su vez, inhibe la secreción pulsátil del GnRH. El Ghrelin, además de ser un potente GH secretagogo, influye en la secreción de insulina e interviene en la metabolización de los glúcidos y lípidos. Normalmente se puede observar un ascenso preprandial del Ghrelin, seguido por un descenso posprandial relacionado con la sensación de saciedad. En los obesos, este descenso es menos pronunciado y lento. En cambio, en las mujeres anoréxicas la caída de este orexígeno es más rápida. Ambos comportamientos resultan ser acciones desfavorables para sus respectivas patologías. La administración de Ghrelin induce un rápido incremento de la glucemia y reducción de los niveles de insulina. Este aumento de la glucemia precede al descenso de la insulina, sugiriendo que el Ghrelin podría estimular directamente la glucogenólisis en el hígado. La hiperghrelemia podría entonces ser considerada como un probable mecanismo defensivo tendiente a prevenir la hipoglucemia de estas pacientes amenorreicas y desnutridas. Por otro lado, la hiperghrelemia basal en la AHF sería un efecto secundario a la resistencia a la insulina, la cual a su vez, es inducida por los niveles elevados de los ácidos grasos provenientes de la lipólisis que se encuentra acentuada en estas pacientes. La correlación negativa entre la insulina y el Ghrelin probablemente es mediada por el sistema vagal, como lo sugiere el aumento del polipéptido pancreático, un marcador confiable de la actividad vagal. Adicionalmente, el hipercortisolismo de estas pacientes y posiblemente la somatostatina a través de sus receptores en el páncreas, podrían regular en forma negativa la actividad de los receptores de insulina, con el consiguiente incremento del Ghrelin. Conclusión: el ascenso del Ghrelin en la AHF y sus particulares interrelaciones con la insulina y el eje adrenal convergen para mantener el equilibrio homeostático, intentando facilitar así el aporte de metabolitos energéticos a estas pacientes desnutridas, frecuentemente osteosporóticas, inmunodeprimidas y con un alto riesgo cardiovascular.

Functional Hypothalamic Amenorrhoea (FHA) reflects a homeostatic adaptive process resulting from a negative energy balance (increased caloric output/expenditure with inadequate nutrient replenishment). Hypothalamic hormones and peripheral neuropeptides from the fat tissue (leptin, adiponectin and other adipokines), the upper gastrointestinal tract (Ghrelin) and pancreas (insulin) are involved in this syndrome. This "peripheral circuit” is functionally interrelated with the central hypothalamic circuit controlling appetite and satiety. The decrease in leptin, an anorexigenic signal, potentiates the orexigenic effect of Ghrelin (the basal levels of Ghrelin are elevated in FHA) and induces an increased CRH activity within the hypothalamus. This hormone, in turn, inhibits pulsatile GnRH secretion. Besides its potent GH secretagogue activity, Ghrelin is a peptide that influences insulin secretion and affects the metabolism of carbohydrates and lipids. Usually, a preprandial increase in Ghrelin levels is observed, followed by a postprandial decrease related to satiety. In obese subjects, this decrease is less marked and slower. Conversely, in anorexic women, the drop in this orexigenic peptide is faster. Both behaviours are unfavourable for the pathologies in which they occur. Ghrelin administration induces a rapid increase in blood glucose and a decrease in insulin levels. The fact that an increase in blood glucose precedes a decrease in insulin might suggest that Ghrelin could directly stimulate hepatic glucogenolysis activity. Thus, hyperghrelinemia might be considered as a potential defence mechanism to prevent hypoglycaemia in undernourished amenorrheic patients. Basal hyperghrelinemia in FHA is secondary to insulin resistance and it is induced by elevated free fatty acids resulting from lipolysis, a process that is increased in patients with FHA. The negative correlation between insulin and Ghrelin is probably mediated by the vagal system, as suggested by the increase in the pancreatic polypeptide, a reliable marker of vagal activity. Additionally, the hypercortisolism that typically occurs in patients with FHA, and possibly somastotatin through its pancreas receptors, could negatively regulate the activity of insulin receptors, with a consequent increase in Ghrelin. Conclusion: the increase in Ghrelin in FHA and its particular interrelations with insulin and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis reflect an attempt to maintain the homeostatic balance, contributing to facilitate the supply of energy metabolites in these undernourished patients. These patients commonly develop osteoporosis, immunosuppression and a high risk of cardiovascular disease.

Desnutrición y amenorrea hipotalámica funcional: Neuropéptidos periféricos (Leptina, Adiponectina, Ghrelina) y su relación con la homeostasis metabólica

Habitualmente, la amenorrea funcional hipotalámica (AHF) se presenta asociada a dietas cuali-cuantitativas inadecuadas que afectan el balance energético, modifican el esquema corporal y originan reacciones hormonales destinadas a preservar la homeostasis metabólica. En este proceso adaptativo interviene un "circuito central" constituido por hormonas hipotalámicas interrelacionado con el "circuito periférico" provenientes del tejido adiposo (leptina, adiponectina, entre otras citokinas) y el tracto gastrointestinal superior que sintetiza el Ghrelin, un neuropéptido orexígeno. La leptina, una adipokina anorexígena, actúa en el hipotálamo para estimular la síntesis de MSHa (anorexígeno) e inhibir al NPY y al Ag-RP(Agouiti-relatedpeptide) ambos de acción orexígena. El NPY estimula al CRH y ambos inhiben en el hipotálamo al Gn-RH. El descenso de la leptina en la AHF desenfrena la actividad hormonal del sistema NPY-CRH, bloqueando así, la pulsatilidad del Gn-RH, aspecto clave en la fisiopatología de la AHF. La insulina regula la síntesis de ácidos grasos e inhibe su liberación del tejido adiposo. Las alteraciones de la secreción de insulina en las mujeres amenorreicas y desnutridas, induce la lipólisis y el consiguiente aumento de la disponibilidad de los ácidos grasos para su utilización como material energético. La insulina y las catecolaminas regulan la secreción de leptina y las concentraciones de los ácidos grasos libres. La restricción dietética induce una reducción de los niveles de leptina, inhibe la secreción de insulina y produce la liberación de glucagón y aumenta la norepinefrina ambas también implicadas en la regulación y disponibilidad periférica de los carbohidratos. A su vez, la lipólisis y la consiguiente liberación de ácidos grasos y la eventual presencia de cetonuria indica que estas pacientes amenorreicas cursan con acidosis metabólica. Adicionalmente, la adiponectina, una adipokina elevada en la AHF, promueve la oxidación de los ácidos grasos libres en el músculo esquelético, produce una reducción de triglicéridos en esos tejidos, inhibe directamente la captación y oxidación de los ácidos grasos libres en el hígado, disminuyendo también los triglicéridos en esta víscera. Estas acciones inducen el aumento de la sensibilidad a la insulina, una de las características en la patología de estas pacientes. Además, esta citokina disminuye la liberación de glucosa desde el hígado y músculo esquelético y estimula directamente la captación de glucosa en estos tejidos, mediante la activación de la AMP proteinkinasa. En consecuencia, la elevación de la adiponectina jugaría un rol de colaboración en el mantenimiento de la homeostasis metabólica-energética en condiciones de mal nutrición, como la que impera en la anorexia nerviosa y en otras causas de AHF. La osteosporosis, la inmunodepresión, el aumento del riesgo cardiovascular y la AHF pueden ser interpretados como efectos que derivan de procesos de adaptación que llevan a cabo hormonas hipotalámicas y neuropétidos periféricos. La amenorrea podría ser considerada un efecto protector.

Functional hypothalamic amenorrhea (FHA) is usually associated with an inadequate qualitative and quantitative diet which influences the energetic balance, modifies the body composition and produces hormonal reactions in order to keep metabolic homeostasis. This adaptive process is regulated by a "central circuit" (hypothalamic hormones), a "peripheral circuit" originated by adipocyte tissue (leptin, adiponectin, among other cytokines) and the superior gastrointestinal tract through a neuropetide: ghrelin. Leptin acts in the hypothalamus stimulating the synthesis of MSH and inhibits the NPY and the AgRP (Agouti-related-peptide) both with orexigen action. NPY stimulates CRH and both inhibit GnRH in the hypothalamus. Low levels of leptin in FHA increases NPY-CRH system blocking Gn-RH pulsatility, a key process in FHA physiopathology. Insulin regulates fatty acids synthesis and inhibits its release from adipocyte tissue. An alteration in insulin secretion in amenorrheic undernou rished women induces lipolisis and increases the availability of fatty acids for its utilization as energetic compounds. Insulin and catecholamines regulate the secretion of leptin and free fatty acids levels. Caloric restriction induces the reduction of leptin levels, inhibits insulin secretion, produces glucagon release and increases norepinephrine serum levels. Both implicated in the regulation and availability of peripheral carbohydrates. Lipolysis and release of fatty acids with the eventual presence of ketonuria, indicates that these amenorrheic patients present metabolic acidosis. Additionally, adiponectin promotes the oxidation of free fatty acids in skeletal muscle, produces a reduction of triglycerides in these tissues, and inhibits directly the uptake and oxidation of free fatty acids in the liver, decreasing the concentration of triglycerides. These actions also increase the insulin sensibility, characteristic in this pathology. Adiponectin reduces the release of glucose from the liver and skeletal muscle and stimulates glucose uptake in these tissues, through the activation of cAMP protein-kinase. In consequence, the increase of adiponectin plays an important role of cooperation in maintaining metabolic-energetic homeostasis in undernourished conditions, as it is observed in anorexia nervosa and other causes of FHA. Osteoporosis, immunodepression, increased cardiovascular risk and the FHA can be interpreted as an adaptation process by hypothalamic hormones and peripheral neuropeptides. Amenorrhea may be considered as a protective effect.