Properties and action mechanisms of intravenous gammaglobulin / Propriedades e mecanismos de ação da gamaglobulina intravenosa

Intravenous immunoglobulins (IVIG) preparations have been used as a substitutive therapy for primary and secondary immunodeficiencies for many years; now it is well know that IVIG can have two other important and opposite functions: pro and anti-inflammatory, depending on its concentration. Low doses of IVIG exert proinflammatory activities, that require complement activation or binding via Fc fragment of IgG to IgG Fcγ specific receptors present on effector cells of innate immunity. On the other hand, administrationof high IVIG doses has anti-inflammatory activity. This manuscript presents a revision of how IVIG IgG mediated this effects, how and upon which cells from the immune system acts, their capacity to scavenging complement fragments, the recently demonstrated anti-inflammatory activity of variable minor sialylated portion of IgG molecules and finally, the importance of genetic variation and expression of Fcγ receptors. To comprehend the mechanism of action of IVIG is fundamental, not only to obtain further improvements on therapeutic effectiveness, but also to discover new and unexpected capacities of this biological bomb known as IVIG.

As preparações de imunoglobulinas intravenosas (IVIG) têm sido utilizadas como terapia substitutiva para imunodeficiências primárias e secundárias durante muitos anos; agora é sabido que a IVIG pode ter duas outras funções importantes e opostas: pró e anti-inflamatória, dependendo da sua concentração. Em baixas doses a IVIG exerce atividades pró-inflamatórias, que requerem uma ativação do complemento ou uma ligação via fragmento Fc de IgG para IgG Fcγ receptores específicos presentes nas células efetoras da imunidade inata. Doutro lado, a administração de altas doses de IVIG provoca uma atividade anti-inflamatória. Este manuscrito apresenta uma revisão de como a IVIG IgG mediou nestes efeitos, como e sobre quais celulas do Sistema imune atua, a sua capacidade para limparem fragmentos do complemento, a atividade anti-inflamatória recentemente demostrada de porção sializada menor variável de moléculas de IgG e, finalmente, a importância da variação genética e expressão de receptores Fcγ. Conocer o mecanismo de ação da IVIG é fundamental para obtermos, não só uma melhoria na eficácia terapêutica, mais também para descobrirmos novas e surpreendentes capacidades desta bomba biológica chamada IVIG.

Therapeutic indications and adverse reactions to intravenous gammaglobulin / Indicações terapêuticas e reações adversas da gamaglobulina intravenosa

The first therapeutic indication, and still currently the most applied of gamma globulin, is the one which uses its substitutive capacity in patients with antibodies deficiencies. Its immunomodulatory effectiveness with pro and anti-inflammatory activity holds a second place in their indications, in autoimmune and inflammatory illnesses. The first gamma globulin to be used in patients with agammaglobulinemia in the 50’s, were of intramuscular administration, with significant limitations on the volume and the infusion’samount, as well as being painful . For over 20 years intravenous immunoglobulin (IVIG) has been widely used in human pathology. The first proteolytic enzyme-treated intravenous immunoglobulins allowed large doses infusions, there by getting higher levels of IgC circulating in plasma, a subclass profile similar to the normal population, as well as a much higher average life expectancy. The pharmaceutical industry efforts brought about new more purified and viral safer immunoglobulins. The Cohn and cold ethanol methods were quickly supplemented with ulterior procedures that strengthened the viral safety of these products. The application of molecular techniques to the screening study of plasma donors, aswell as incorporating new viral inactivation procedures during its manufacture, have made of IVIG a safe product whose consumption has exponentially increased in recent years. IVIG’s high cost, the hypothetical plasma supply problems and risks associated to its administration made essential the writing of usage protocols for official agencies, which, besides, hospitals also adopted.

A primeira indicação terapêutica e, ainda hoje, a mais utilizada da gamaglobulina humana é aquela que usa a sua capacidade de substituição em pacientes com deficiências de anticorpos. Sua capacidade imunomoduladora, com atividades pro e anti-inflamatória, ocupam segundo lugar dentro de suas indicações, em doenças autoimunes e inflamatórias. As primeiras gamaglobulinas que foram utilizadas nos anos 50 em pacientes com agamaglobulinemia, tinham aplicação intramuscular, com limitações significativas relativas à dor, ao volume e a quantidade de infusão. Durante os últimos 20 anos, as imunoglobulinas intravenosas (IVIG) têm sido amplamente utilizadas em patologias humanas diversas. As primeiras IVIG tratadas por enzimas proteolíticas permitiram a infusão de grandes quantidades, obtendo assim níveis mais elevados de IgG sérica circulante, com um perfil de subclasses semelhante ao da população normal e uma vida média muito superior. O esforço da indústria farmacêutica fez com que aparecessem novas imunoglobulinas mais purificadas e com maior segurança contra infecções virais. Os métodos de Cohn e cold etanol foram rapidamente complementados com outros procedimentos que reforçavam a segurança antiviral desses produtos. A aplicação de técnicas moleculares para o estudo de rastreio do plasma dos doadores, bem como a incorporação de novos processos de inativação viral durante seu processo de fabricação, faz das IVIG um produto seguro cujo consumo tem aumentado exponencialmente nos últimos anos. O alto custo das IVIG, os hipotéticos problemas desde abastecimento de plasma e os riscos associados à sua administração tornaram essencial a redação de protocolos de uso para as agências oficiais que os hospitais também adotaram.