Citocinas, disfunção endotelial e resistência à insulina / Cytokines, endothelial dysfunction, and insulin resistance

A disfunção endotelial está associada a diversas alterações vasculares, como a aterosclerose, hipertensão arterial, hiperlipidemia e diabetes mellitus, que têm em comum a resistência à insulina (RI). Citocinas são proteínas de baixo peso molecular, com diversas funções metabólicas e endócrinas, que participam da inflamação e resposta do sistema imune. Várias dessas citocinas são consideradas como fatores de risco independentes para doenças da artéria coronária e cerebrovascular. As principais fontes de citocinas (adipocinas) são os tecidos adiposos subcutâneo e visceral. Assim, aumento da massa de tecido adiposo está associado com alterações da produção de adipocina com aumento da expressão de fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), interleucina 6 (IL-6), inibidor do fator ativador de plasminogênio 1 (PAI-1), e diminuição da expressão de adiponectina no tecido adiposo. A condição pró-inflamatória associada a essas alterações sugere ligação entre RI e disfunção endotelial no estágio inicial do processo de aterosclerose, em indivíduos obesos e em pacientes diabéticos tipo 2. A redução da massa de tecido adiposo, por redução de peso associada a exercício físico, reduz TNF-alfa, IL-6 e PAI-1, aumenta adiponectina, e melhora tanto a sensibilidade à insulina quanto a função endotelial. A interação entre adipocinas e insulina no controle da função endotelial será discutida, bem como o conceito de que a alteração da secreção de adiponectinas na RI e/ou obesidade piora a função endotelial, além de diminuir ainda mais a sensibilidade à insulina.

Endothelial dysfunction is associated with several vascular conditions as atherosclerosis, hypertension, hyperlipidemia and diabetes mellitus. In all these conditions insulin resistance (IR) is present. Cytokines are low molecular weight proteins with several endocrine and metabolic functions that participate of inflammation and immune response. Several of these cytokines are independent risk factors for cerebrovascular and coronary artery disease. The major sources of cytokines (adipokines) are the visceral and subcutaneous adipose tissues. Thus, increased adipose tissue mass is associated with alteration in adipokine production as over expression of tumor necrosis factor alpha, interleukin 6, plasminogen activator inhibitor 1, and under expression of adiponectin in adipocite tissue. The pro-inflammatory status associated with these changes provides a potential link between IR and endothelial dysfunction, the early stage in the atherosclerotic process, in obese individuals, and type 2 diabetic patients. Reduction of adipose tissue mass through weight reduction in association with exercise reduces TNF-alpha, IL-6, and PAI-1, increases adiponectin, and is associated with improved insulin sensitivity and endothelial function. This review will focus on the evidence for regulation of endothelial function by insulin and the adypokines such as adyponectin, leptin, resistin, IL-6 and TNF-alpha. Interaction between insulin signaling and adypokines will be discussed, as well as the concept that aberrant adypokine secretion in IR and/or obesity impairs endothelial function and contributes further to reduce insulin sensitivity.

Efeitos farmacológicos dos diuréticos e dos bloqueadores dos canais de cálcio / Pharmacological effects of diuretics and calcium channel blockers

Os diuréticos têm sido utilizados no tratamento de pacientes hipertensos durante as últimas quatro décadas. São tão eficazes quanto a maioria de outros agentes anti-hipertensivos. Administrados como monoterapia ou em associação com outros agentes, formam a base terapêutica para a maioria dos pacientes hipertensos. Os tiazídicos são usualmente os de primeira escolha, geralmente em associação com outras drogas anti-hipertensivas. Os diuréticos de alça são indicados para pacientes com insuficiência renal, hipertensão resistente ou falência cardíaca. Os diuréticos são prescritos para pacientes hipertensos principalmente por: (1) sua eficácia, baixo custo e poucos efeitos colaterais; (2) seu efeito sinérgico, quando em associação com outros agentes anti-hipertensivos; (3) impedir a retenção de sal e fluido causado por outros agentes anti-hipertensivos e (4) sua utilidade em pacientes com falência cardíaca. Os bloqueadores de canais de cálcio (BCC) constituem um grupo estrutural e funcionamento heterogêneo, e são freqüentemente usados no tratamento de pacientes com hipertensão e angina. Incluem as dihidropiridinas, como a nifedipina e o anlodipino e as não-dihidropiridinas como o verapamil e o diltiazem. Como classe são bem tolerados e exibem poucos efeitos colaterais. Apesar da preocupação com a segurança no seu uso, dados recentes de ensaios clínicos, em larga escala, não demonstraram associação dos BCC de longa duração e os eventos cardiovasculares. Mesmo assim o uso dos BCC foi associado a aumento do risco de falência cardíaca. A partir desses resultados, pode-se concluir que os BCC de longa duração podem ser usados no tratamento da hipertensão e angina. Entretanto, como classe não são tão protetores quanto os outros agentes anti-hipertensivos na falência cardíaca

Aspectos farmacológicos da interação anti-hipertensivos e antiinflamatórios não-esteróides / Pharmacological aspects of the interaction antihypertensive and anti-inflammatory drugs

O uso da associação de antiinflamatórios (AINEs) e antihipertensivos é relativamente comum, principalmente em indivíduos idosos. A inibição da ciclooxigenases (COX-1 e 2), enzimas responsáveis pela síntese de prostaglandinas (PGs), é geralmente considerada como o principal mecanismo da ação dos AINEs. Os efeitos benéficos desses agentes têm sido explicados pela inibição da COX-2, induzível nos sítios inflamatórios, e seus efeitos colaterais por inibição da COX-1 constitutiva. As PGs são importantes na proteção da mucosa gástrica, na modulação da dilatação vascular renal e sistêmica, na secreção tubular de sódio e água, na neurotransmissão adrenérgica e no sistema renina-angiotensina-aldosterona. Muitos AINEs provocam elevação da pressão arterial e podem antagonizar parcial ou totalmente os efeitos de muitos anti-hipertensivos. Interações significativas ocorrem em cerca de 1 por cento de pacientes por ano. O risco é maior em idosos, afrodescendentes e em pacientes com hipertensão arterial com renina baixa. Os AINEs podem bloquear os efeitos antihipertensivos dos diuréticos tiazídicos e de alça, os antagonistas de receptores alfa e dos receptores beta-adrenérgicos, bem como os agentes que inibem o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Não se detectou interação com agonistas alfa-adrenérgicos de ação central ou com bloqueadores de canais de cálcio. O uso de inibidores seletivos da COX -2 parece diminuir o risco de efeitos gastrintestinais graves. Entretanto, há dados mostrando aumento do risco de eventos cardiovasculares isquêmicos. Estudos clínicos demonstraram que, à semelhança dos AINEs não-seletivos, os inibidores seletivos da COX-2 podem induzir ou agravar hipertensão arterial já existente

Hipertensäo arterial: o endotélio e suas múltiplas funçöes / Arterial hypertension: endothelium and multiples functions

O endotélio sadio exerce funçöes anticoagulante, vasodilatadora e antiinflamatória que säo essenciais para a manutençäo da homeostasia. Em várias doenças cardiovasculares, entre elas a hipertensäo arterial, ocorre disfunçäo endotelial. O endotélio normal tem funçäo protetora contra o desenvolvimento de lesöes vasculares mantendo a vasodilataçäo, inibindo a agregaçäo plaquetária, a adesäo leucocitária e a proliferaçäo das células musculares lisas. Essas açöes säo exercidas principalmente pelo óxido nítrico, considerado o mais importante fator endotelial, ou EDRF (do inglês Endothelial-Derived Relaxing Factor), ao lado da prostaciclina e do fator hiperpolarizante derivado do endotélio. O endotélio pode também gerar fatores contráteis conhecidos por EDCFs, como as endotelinas, a angiotensina II, as prostaglandinas vasoconstritoras e espécies reativas de oxigênio. A disfunçäo endotelial na hipertensäo leva a desequilíbrio da produçäo/liberaçäo dos fatores contráteis e relaxantes e: 1) provoca diminuiçäo da geraçäo de óxido nítrico/aumento das espécies reativas de oxigênio, aumentando dessa forma o tônus vascular; 2) contribui para o aumento da permeabilidade vascular levando à formaçäo de edema subendotelial; 3) aumenta a expressäo de moléculas de adesäo com conseqüente aumento da aderência leucocitária à parede vascular; 4) acelera a coagulaçäo intravascular; 5) aumenta a proliferaçäo de células musculares lisas, levando à hipertrofia/hiperplasia da parede vascular. Torna-se evidente assim que o endotélio tem papel central na hipertensäo, controlando a permeabilidade vascular, a adesäo leucocitária, a proliferaçäo de células musculares lisas, a coagulaçäo e o equilíbrio entre fatores endoteliais (os EDRFs e os EDCFs).

Funçöes fisiológicas do endotério vascular / Physiological function of endothelial cells

Sabe-se, atualmente, que a célula endotelial, que reveste todo o sistema circulatório, näo representa apenas barreira passiva de difusäo de elementos do sangue para os tecidos, mas exerce uma variedade de funçöes biológicas.O endotélio modula o tônus do músculo liso vascular, liberado simultaneamente fatores relaxantes derivados do endotélio (EDRFs) e fatores constritores derivados do endotélio também regula o crescimento do músculo liso vascular e a agregaçäo e adesäo plaquetárias, controlando assim as funçöes cardiovasculares.O desequilíbrio na produçäo e/ou liberaçäo de EDRFs e EDCFs pode contribuir, portanto, para a gênese de doenças cardiovasculares.