Influências do Ambiente Sobre a Susceptibilidade às Crises Epilépticas: As Lições dos Modelos Experimentais / Environment influence over epileptic seizure susceptibility: the lessons from experimental models

O propósito principal desta revisão é discutir a influência do ambiente sobre a susceptibilidade a crises e a epilepsia. Nós estamos constantemente expostos a diversas condições que exercem influências, positivas e negativas, sobre a nossa qualidade de vida. Esses fatores externos são capazes de moldar nossos cérebros desde a vida intrauterina até a morte. Eventos estressantes são reconhecidos como fator desencadeador de crises em pacientes com epilepsia. Diversos estudos experimentais estão de acordo com esses achados clínicos e apontam a corticosterona como o principal fator pró-convulsivo. Entretanto, os dados experimentais são vastos e apenas com atenção podemos detectar as informações relevantes. Por outro lado, ambientes enriquecidos promovem alterações plásticas em nossos cérebros, particularmente através da neurogênese, e podem potencialmente reduzir a susceptibilidade a crises, o dano neuronal e a neurogênese anormal induzidos pelas próprias crises. Finalmente, a prática regular de exercício físico tem se mostrado capaz de reduzir a frequência de crises e retardar o processo epileptogênico em modelos animais de epilepsia, além de reduzir ou mesmo eliminar os efeitos do estresse.

The main purpose of this review is to bring out to discussion the environment influence over seizure susceptibility and epilepsy. We are constantly exposed to such different conditions that exert positive as well as negative influences in our quality of life. These external factors are able to shape our brains and neural circuits from intrauterine life until death. Stressful events are known as seizure precipitants in patients with epilepsy. Although several animal studies are in line with these clinical findings, pointing out that corticosterone is one of the major pro-convulsant factor, however the experimental data are vast and only with close attention we can detect the relevant information. On the other hand, enriched environments promote plastic changes in our brains, particularly through neurogenesis, that can potentially reduce seizure susceptibility, and the aberrant neurogenesis and neuronal damage both induced by the seizures themselves. Finally, regular practice of physical exercise has been shown to reduce seizure frequency and delay epileptogenic process in animal models of epilepsy, in addition to reduce, or even eliminate stress levels.

Pathophysiology of mood disorders in temporal lobe epilepsy / Fisiopatologia dos transtornos de humor na epilepsia do lobo temporal

OBJECTIVE: There is accumulating evidence that the limbic system is pathologically involved in cases of psychiatric comorbidities in temporal lobe epilepsy (TLE) patients. Our objective was to develop a conceptual framework describing how neuropathological, neurochemical and electrophysiological aspects might contribute to the development of psychiatric symptoms in TLE and the putative neurobiological mechanisms that cause mood disorders in this patient subgroup. METHODS: In this review, clinical, experimental and neuropathological findings, as well as neurochemical features of the limbic system were examined together to enhance our understanding of the association between TLE and psychiatric comorbidities. Finally, the value of animal models in epilepsy and mood disorders was discussed. CONCLUSIONS:TLE and psychiatric symptoms coexist more frequently than chance would predict. Alterations and neurotransmission disturbance among critical anatomical networks, and impaired or aberrant plastic changes might predispose patients with TLE to mood disorders. Clinical and experimental studies of the effects of seizures on behavior and electrophysiological patterns may offer a model of how limbic seizures increase the vulnerability of TLE patients to precipitants of psychiatric symptoms.

OBJETIVO: Há evidências crescentes do envolvimento do sistema límbico nas comorbidades psiquiátricas associadas à epilepsia do lobo temporal (ELT). Nosso objetivo foi descrever o panorama atual das alterações neuropatológicas, neuroquímicas e eletrofisiológicas que podem contribuir para o desenvolvimento de sintomas psiquiátricos na ELT e explorar possíveis mecanismos neurobiológicos que podem levar ao aparecimento das desordens de humor nesse subgrupo de pacientes. MÉTODOS: Achados clínicos, de modelos experimentais e neuropatológicos foram revistos, assim como características neuroquímicas do sistema límbico foram examinadas em conjunto para auxiliar nossa compreensão sobre a associação entre ELT e transtornos de humor. CONCLUSÕES: A ELT e os sintomas psiquiátricos coexistem numa frequência muito maior do que o acaso poderia sugerir. Alterações e desregulação de redes anatômicas essenciais, além de mudanças plásticas aberrantes ou deficientes, podem predispor o cérebro de pacientes com ELT a transtornos de humor. Estudos experimentais e clínicos sobre o efeito das crises no comportamento e nos padrões eletrofisiológicos podem oferecer um modelo de como as crises límbicas aumentam a vulnerabilidade a sintomas psiquiátricos em pacientes com ELT.

Genes e epilepsia II: expressão gênica diferencial: [revisão] / Genes and epilepsy II: differential gene expression in epilepsy: [review]

Nesta revisão, introduzimos abordagens investigativas, assim como discutimos os principais achados de expressão gênica diferencial em tecido epiléptico humano e em modelos experimentais. As alterações observadas no cérebro de indivíduos epilépticos sugerem que eventos moleculares específicos refletem diferentes expressões do quadro fisiopatológico. É possível que diferentes combinações da expressão de genes associados à morte celular, metabolismo de radicais livres, transmissão sináptica, resposta imune e de neurotrofinas reflitam propriedades características de diferentes populações neuronais e gliais, que determinam as distintas respostas de cada área cerebral. A compreensão dessas particularidades moleculares será muito importante para o desenvolvimento de uma estratégia de intervenção visando reduzir neurotoxicidade e disfunções sinápticas que ocorrem durante a epileptogênese e a fase crônica em pacientes epilépticos.

We introduce some investigative appnacher and findings on differential gene expression in human epileptic time as well as in animal models of epilepsy. Molecular alterations observed in the epileptic brain suggest that they may disclose different psychopathological stages. It is possible that different gene expression combinations involved in cell death, reactive oxygen metabolism, synaptic transmission and immune response and of neurotrophins reflect distinct functional properties of different neuronal and glial populations, which determine specific brain region responses. Understanding the molecular patterns of gene expression following epileptogenic insults will be of great importance for the development of treatments aiming to reduce neurotoxicity and subtle synaptic dyfunctions present in the early stages as well as during the chronic phase of epilepsy.

Respuesta de una subpoblación de interneuronas y del transportador glial de glutamato GLT1 en la corteza contralateral a un foco isquémico / Contralateral cortical response of a subpopulation of interneurons and the glial glutamate transporter GLT1 to an ischemic core

Introducción: La isquemia cerebral es una de las formas de lesión cerebral mas frecuentes en el humano. Usualmente los investigadores cuando estudian su fisiopatología se centran en las areas directamente comprometidas: región del foco, o en las zonas de penumbra, olvidando otros sectores vecinos o no del foco que están conectados con estos sectores de injuria, los cuales pueden estar implicados en algunos de los síntomas que se observan en los pacientes que sufren procesos isquémicos. Objetivo: Evaluar el comportamiento laminar de una subpoblación de interneuronas y de la población glial de la corteza cerebral contralateral al foco isquémico, a través de los marcadores parvalbúmina (PV), que detecta neuronas gabaérgicas y del transportador glial de glutamato GLT1. Materiales y métodos: Se ocluyó la arteria cerebral media derecha en ratas macho adultas, durante 90 minutos, utilizando una sutura intraluminal. Los animales se sacrificaron a las 24 y 72 horas post isquemia. El analisis se hizo en la corteza contralateral al foco, identificando interneuronas PV positivas y la expresión en astrocitos del transportador GLT1. Resultados: Se encontró disminución significativa de la marcación del transportador de glutamato, GLT1, en las capas III y IV de la corteza contralateral al foco isquémico y un aumento en la expresión de PV en las capas II a V comparado con los animales controles. Conclusiones: Los cambios en la expresión de GLT1 pueden proveer un nuevo estado de regulación de glutamato y un patrón diferente de actividad en áreas remotas a un foco isquémico. El aumento en la expresión de PV puede corresponder a un mecanismo adaptativo asociado al incremento de glutamato, por la disminución del transportador, en las envolturas gliales de las sinapsis. Este estudio representa un ejemplo de plasticidad neuronal y glial en zonas remotas al foco isquémico pero conectadas con el mismo.

Introduction: Cerebral ischemia is an important cause of brain lesion in humans. The target in research has been the ischemic core or the penumbra zones; little attention has been given to areas outside the core or the penumbra but connected with the primary site of injury. Objective: Evaluate the laminar response of a subpopulation of gabaergic cells, those that are parvalbumin (PV) positive and the astrocytes through the expression of the glial transporter GLT1 on the contralateral cortex to an ischemic core. Methodology:á For this purpose we used the medial cerebral artery occlusion model in rats. The artery was occluded for 90 minutes and the animals were sacrificed at 24 and 72 hours post-ischemia. The brains were removed, cut in a vibratome at 50 microns and incubated with the primary antibodies against PV or GLT1. Sections were developed using the vectastain Kit. In control tissue the primary antibody was omitted. Results: When compared with control animals, treated ones show a decrease in the expression of GLT1, especially in layers III and IV of the contralateral cortex to the ischemic core. PV positive cells increases in layers II and V. Conclusion: Increases in the expression of PV cells could correspond to an adaptation associated with glutamate increases in the synaptic compartment. These increases may be due to decreases in the expression of GLT1 transporter, that could not remove the glutamate present in the synaptic cleft, generating hyperactivity in the contralateral cortex. These changes could represent an example of neuronal and glial plasticity in remote areas to an ischemic core but connected to the primary site of injury.

Genes e epilepsia I: epilepsia e alterações genéticas / Genes and epilepsy I: epilepsy and genetic alterations

INTRODUÇÃO: Epilepsia é uma desordem neurológica caracterizada por crises espontâneas e recorrentes, que afeta de 2 por cento a 3 por cento da população mundial. As crises epilépticas refletem atividade elétrica anormal e paroxística, preferencialmente em uma ou várias áreas do córtex cerebral, que podem ser causadas por inúmeras patologias estruturais ou neuroquímicas. Dentre os importantes estudos das últimas décadas no campo da epileptologia, destaca-se a identificação de genes associados a certos tipos de epilepsia. OBJETIVO: Nesta revisão, descrevemos as principais alterações genéticas associadas ao processo epileptogênico, discutindo as mais recentes descobertas e suas contribuições para a compreensão das bases genéticas das epilepsias idiopáticas monogênicas (EIM) e das epilepsias geneticamente complexas. RESULTADOS E CONCLUSÃO: Estudos de ligação e associação mostram que alterações em genes que codificam canais iônicos são as principais causas genéticas das epilepsias idiopáticas monogênicas e de predisposição nas epilepsias geneticamente complexas. Além disso, as síndromes nas quais a epilepsia é um aspecto importante do quadro clínico podem ser provocadas por genes envolvidos em diferentes vias celulares, tais como: migração neuronal, metabolismo de glicogênio e cadeia respiratória. Portanto, acredita-se que diferentes categorias de genes possam atuar na determinação do traço epiléptico. A identificação de tais famílias de genes não apenas nos ajudará a entender as vias moleculares associadas à hiperexcitabilidade neuronal e ao processo epileptogênico, mas também poderá conduzir ao desenvolvimento de novas e mais precisas estratégias de tratamento da epilepsia.

INTRODUCTION: Epilepsy is a neurological disorder characterized by spontaneous and recurrent seizures with an estimated prevalence of 2-3 percent in the world population. Epileptic seizures are the result of paroxystic and hypersynchronous electrical activity, preferentially in cortical areas, caused by panoply of structural and neurochemical dysfunctions. Recent advances in the field have focused on the molecular mechanisms involved in the epileptogenic process. OBJECTIVES: In the present review, we describe the main genetic alterations associated to the process of epileptogenesis and discuss the new findings that are shedding light on the molecular substrates of monogenic idiopathic epilepsies (MIE) and on genetically complex epilepsies (GCE). RESULTS AND CONCLUSION: Linkage and association studies have shown that mutations in ion channel genes are the main causes of MIE and of predisposition for GCE. Moreover, mutations in genes involved in neuronal migration, glycogen metabolism and respiratory chain are associated to other syndromes involving seizures. Therefore, different gene classes contribute to the epileptic trait. The identification of epilepsy-related gene families can help us understand the molecular mechanisms of neuronal hyperexcitability and recognize markers of early diagnosis as well as new treatments for these epilepsies.

Pesquisa em epilepsia: da graduação à pós-graduação / Research in epilepsy: from undergraduate to graduate levels

INTRODUÇÃO: A estruturação do ensino médico nas escolas médicas brasileiras ao longo do século XX sofreu grande influência das idéias de Abrahan Flexner, educador americano que julgava ser o ensino indissociável da pesquisa. Para tanto, o ensino deveria ser desenvolvido em escolas com adequada infra-estrutura de hospitais e laboratórios para o estudo das doenças. Este trabalho tem por objetivo apresentar o cenário atual da pesquisa em epilepsia no âmbito do ensino de graduação e pós-graduação das escolas médicas brasileiras. MATERIAL E MÉTODOS: Busca a análise de informações obtidas em bancos de dados governamentais (MEC e CAPES), de declarações de diretorias de instituições representativas dos órgãos médicos (AMB e CFM) além de informações obtidas no Encontro Nacional de Pós-Graduação em Medicina. RESULTADOS E DISCUSSÃO: O número crescente de escolas médicas nos últimos anos, associado a um ainda questionável sistema de avaliação, tem contribuído para que muitas escolas se estabeleçam sem o perfil adequado para a pesquisa em neurologia. Assim, a pesquisa em epilepsia brasileira, no âmbito da graduação, esta praticamente restrita a instituições vinculadas às principais Universidades Federais, Estaduais (principalmente as Estaduais Paulistas), e algumas do sistemas das PUCs. Nestas instituições observa-se a presença de Professores/Pesquisadores que ministram aulas nos cursos de medicina, mas que também atuam em Programas de Pós-Graduação. Em contraste com a graduação, a plena autonomia conferida ao sistema de avaliação da CAPES para o descredenciamento de programas com avaliação insuficiente, tem permitido uma melhora significativa na qualidade dos Programas de Pós-Graduação.

INTRODUCTION: The foundation of Brazilian schools of medicine was noticeably influenced by the ideas of Abrahan Flexner, an American educationalist who believed that medical teaching was inseparable from research. According to Flexner’s ideas, medical teaching should take place in schools of medicine with appropriate hospital and laboratory infrastructure. The aim of the present work is to present a contemporary scenario of the research in epilepsy in the Brazilian schools of medicine at undergraduate and graduate levels. MATERIAL AND METHODS: Search and analysis of data taken from government electronic sites (MEC and CAPES), from official manifestations of our medical organizations (AMB and CFM) and from information taken from our National Meeting on Graduate Courses in Medicine. RESULTS AND DISCUSSSION: The increasing number of schools of medicine that has occurred recently, associated with a questionable evaluation system, has contributed for the establishment of schools without the requirements for an appropriate research in neurology. Hence, the research in epilepsy, at undergraduate level, is practically restricted to federal, state (mainly State of São Paulo) and few catholic universities. In these institutions, there is always a group of Professors/Researches that teach in medical courses, but also participate in graduate programs. In contrast to the evaluation system at undergraduate level, the total autonomy of CAPES system to discontinue programs that have received insufficient scores, has allowed a significant improvement of quality of our Graduate Programs in medicine.

Análise neuroetológica do desenvolvimento de kindling audiogênico em ratos wistar / Neuroethological analisis of the development of audiogenic kindling in wistar rats

A estimulaçäo repetida sublimiar experimental de áreas límbicas leva ao desenvolvimento de convulsöes generalizadas, inclusive motoras e permanentes, fenômeno conhecido como kindling. De outro lado a estimulaçäo acústica de animais sensíveis pode induzir convulsöes tônico-clônicas generalizadas, conhecidas como convulsöes audiogênicas (CA). A repetiçäo de CA pode recrutar áreas prosencefálicas, modelo conhecido como kindling audiogênico. Nas CA agudas, o colículo inferior é a área inferior mais crítica envolvida na origem de atividade epileptiforme, enquanto que no kindling audiogênico, a amígdala e o córtex cerebral podem ser recrutados. A evoluçäo comportamental indicativa desse recrutamento foi avaliada mediante o uso de técnicas neuroetológicas