Leucemia mieloide crónica: Monitoreo y factores predictivos de una respuesta favorable en el tratamiento con imatinib / Chronic myelogenous leukemia: monitoring and predictors of a favorable response to treatment with imatinib

La supervivencia a cinco años de los pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica tratados con inhibidores de tirosina quinasa es superior al 90%. Existen escasos datos a nivel local. Esta información puede ser de interés, ya que el imatinib genérico se encuentra disponible en la región. El objetivo del presente estudio es proporcionar información del monitoreo y los resultados a largo plazo del tratamiento con imatinib fuera de un ensayo clínico controlado, así como analizar el valor predictivo de respuestas tempranas para el logro de respuesta molecular 4.0 y la detección de variables que puedan condicionar falla al tratamiento. Se incluyeron 106 pacientes tratados con imatinib 400 mg diarios como inhibidor de primera línea durante una mediana de 8.9 años IQR (5.8-11.7) entre junio del 2000 y diciembre del 2015. La supervivencia global fue de 93%. En la última evaluación, 74% de los pacientes continuaba recibiendo el imatinib inicial. La obtención de respuesta en los objetivos temporales específicos (6, 12 meses) se asoció con mayor supervivencia libre de falla: 87% vs. 56%, p = 0.007; 90% vs. 69% p = 0.01 y mayor adquisición de respuesta molecular 4.0: OR 5.6 (IC 95% 1.6-19.0) p = 0.003; OR 5.3 (IC 95% 1.4-21.0) p = 0.006. Luego del prolongado seguimiento, el imatinib proporcionó altas tasas de respuesta y supervivencia. Se confirmó el valor pronóstico de la respuesta en momentos temporales específicos. Este estudio refuerza la importancia del monitoreo estandarizado en los puntos temporales conocidos, que debe continuar siendo un objetivo en Argentina.

The expected five-year survival of chronic-phase chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors is over 90%. Little data is available regarding the results in the Argentinian population. This information might be of interest as generic imatinib is now available in the region. The aim of this study is to provide information on monitoring and the long-term treatment with imatinib outside of a controlled clinical trial, as well as to analyze the predictive effect of early responses to achieve molecular remission 4.0 (RM 4.0) and the detection of variables that may condition treatment failure. We included 106 patients, who received imatinib 400 mg daily as first-line inhibitor for a median of 8.9 years (IQR 5.8-11.7) between June 2000 and December, 2015. Overall survival was 93%. At latest follow-up 74% of patients continues on initial imatinib. The achievement of response at targeted milestones (6, 12 months) was associated with increased failure-free survival: 87% vs. 56%, p = 0.007; 90% vs. 69% p = 0.01 and was independently associated to RM 4.0: OR 5.6 (95% CI: 1.6-19.0); OR 5.3 (95% CI: 1.4-21.0) p = 0.006. After long-term follow-up, imatinib provided high-rates of response and survival. The prognostic value of response at targeted milestones was confirmed. This study reinforces the importance of molecular monitoring under IS standardization at known timepoints and this must continue to be a target in Argentina.

Evaluación citomolecular y hematológica de la leucemia mieloide crónica / Chronic myeloid leukemia: citogenetic, molecular and hematological evaluation

La leucemia mieloide crónica (LMC) es un desorden mieloproliferativo clonal de la stem cell pluripotente, que origina elementos mieloides, eritroides, megacariocíticos y linfoides (B). La enfermedad se caracteriza por la presencia de una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22, t(9;22) (q34;q11) la cual determina la formación de dos cromosomas marcadores el 22q ó cromosoma Philadelphia (Ph) y el 9q+. En las LMC Ph positiva el punto de ruptura dentro del BCR en el cromosoma 22 puede ocurrir en la región 3' ó 5' dependiendo si la unión se produce entre el exon 3 ó 2 del gen BCR con el exon 2 del gen ABL. Se originan de este modo dos diferentes configuraciones exónicas b3a2 y b2a2 que dan origen a dos RNA mensajeros que difieren en 75 pares de bases. Los tratamientos con Ó-interferon recombinante (ÓIFN) sólo o en combinación con quimioterapia intensiva han demostrado respuesta hematológica en un rango de 70 - 80 por ciento de los casos y respuesta citogenética en un rango 40 - 60 por ciento. En nuestra experiencia en el tratamiento con Ó-IFN, 6-mercatopurina y Ara-C en un grupo de 40 pacientes con LMC en fase crónica, mostró que el 80 por ciento presentaba respuesta hematológica mientras que sólo un 20 por ciento presentaba respuesta citogenética parcial o completa después de tres años de seguimiento. El 15 por ciento de los casos mostró una respuesta cariotipica (RC) menor, el 2,5 por ciento una RC mayor y 2,5 por ciento restante una RC completa. Cuando se correlacionó RC con el punto de ruptura del BCR se observó que el 75 por ciento de los casos que habían tenido algún tipo de RC presentaban el punto de ruptura en la región 5'BCR, lo cual haría suponer que las rupturas en 5' serían de mejor pronóstico.

Estudios citogenéticos y moleculares en leucemia mieloide crónica / Cytogenetics and moleculars studies in chronic myeloid leukemia

El cromosoma Philadelphia (Ph1), característico de la leucemia mieloide crónica (LMC), deriva de la traslocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22. En consecuencia el oncogen c-abl, que mapea en 9q34, se yuxtapone a la zona bcr/abl codifica para una proteína anómala p210, importante en el proceso tumorigénico. El punto de ruptura en el cromosoma 22 es invariable y se restringe a una zona de 5,8 Kb. El intento de demostrar si la evolución clínica de la LMC está condicionada por el sitio de ruptura en el bcr, condujo a resultados contradictorios. Los estudios realizados hasta la fecha en nuestro laboratorio no muestran correlación entre ambos