Patogénesis de la leucemia linfática crónica / Pathogenesis of the chronic lymphocytic leukemia

La leucemia linfática crónica (LLC) es la leucemia de mayor prevalencia en adultos mayores. Se caracteriza por la acumulación progresiva de linfocitos B con morfología madura y un fenotipo particular con expresión de CD5, CD23 y bajos niveles de inmunoglobulina en la membrana. El linfocito leucémico en LLC presenta numerosas aberraciones cromosómicas, pero no se ha podido atribuir a una mutación o deleción particular la responsabilidad de la transformación maligna. Las alteraciones epigenéticas también juegan un papel en LLC, en particular la baja o nula expresión de ciertos microARN que controlan la transcripción de genes anti-apoptóticos. La inmunoglobulina clonal en LLC representa una molécula clave para entender la patología. Alrededor del 30% de los pacientes expresan inmunoglobulinas que reconocen autoantígenos intracelulares que se exponen en las células apoptóticas. En estos casos, la estimulación a través del receptor antigénico sería la responsable de la iniciación y/o progresión leucémica. Tradicionalmente se consideró a la LLC como una patología causada por defectos en la maquinaria apoptótica. En años recientes se demostró que las células leucémicas proliferan en forma activa en los tejidos linfáticos, donde se encuentran en íntimo contacto con linfocitos T, células estromales y de estirpe mieloide. Este microambiente particular provee a las células LLC de señales de supervivencia y activación a través de factores solubles y contacto celular. Uno de los objetivos terapeúticos actuales es lograr compuestos que rompan la interacción de las células LLC con su microambiente para interferir con estas señales de supervivencia. En esta revisión se discuten los aportes realizados desde la investigación básica para entender la etiopatología de la LLC.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the commonest leukemia in elderly. It is characterized by the progressive accumulation of B lymphocytes, with a mature morphology and a particular phenotype, expressing CD5, CD23 and low levels of surface immunoglobulin. Although the leukemic lymphocyte in CLL presents a variety of chromosomic aberrations, none of them was demonstrated to be responsible for the malignant transformation. Epigenetic alterations have also a place in CLL, particularly the low or absent expression of a number of microRNA that normally control the transcription of anti-apoptotic genes. Around 30% of CLL cases express clonal immunoglobulin that recognizes intracellular autoantigens which are exposed in apoptotic cells. In these cases, stimulation through the antigenic receptor would be responsible for the initiation and/or progression of the disease. The traditional point of view considered CLL as a pathology caused by defects in the apoptotic machinery. However, in recent years it was demonstrated that leucemic cells actively proliferate in lymphoid tissues, where they are found in intimate contact with T lymphocytes, myeloid and stromal cells. This particular microenvironment provides CLL cells with survival and activation signals through the release of soluble factors and cell contact interactions. Today, one of the therapeutic goals in CLL is the development of agents capable of disturbing the interaction of leukemic cells with their mileu in order to interfere with pro-survival signals. This review discusses the novel evidence from basic research directed to understand the etiopathology of CLL.

Interacción de los complejos inmunes y sus receptors leucocitarios: su regulación por el sistema complemento y la ciclofosfamida / Interaction of immune complexes and their leukocyte receptors: its regulation by the complement system and cyclophosphamide

Durante el desarrollo de esta línea de investigación se investigaron aspectos relacionados a la interacción entre complejos inmunes (CI) y receptores celulares para el gragmento Fc de IgG (RFc g). En primer término se demonstró que la vía alternativa del complemento es la principal responsable de la liberación de los Cl unidos a los RFc de células mononucleares periféricas humanas. Este mecanismo regulador fue estudiado a travées de la recuperción funcional de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA), reacción muy sensible a la inhibición por Cl. Los resultados sugieren, al menos en parte, que los niveles de Cl circulantes no necesariamente están relacionados en forma directa con el daño producido por los mismos. Por otro lado, se demonstró que la ciclofosfamida (Cy), droga de amplio uso en el tratamiento de enfermedades que cursan con Cl, es un eficiente amplificador de la depurción de Cl particulados, a través de la activación del sistema mononuclear fagocítico. Finalmente, se demonstró que los Cl son capaces de mediar efectos citotóxicos inespecíficos hacia diferentes células "blanco", a través de la inducción de la liberación de intermediarios reactivos del O2

Papel del complemento en la recuperación funcional de los receptores para IgG bloqueador por complejos inmunes / Role of complement in the functional recovery of IgG receptors blocked by immune complexes

La interacción de complejos inmunes (CI) con receptores para el fragmento Fc de IgG (RFcgama) expresados en leucocitos pone en marcha mecanismos efectores y regulatorios de suma relevancia en el curso de la respuesta inmune. En trabajos anteriores, empleando la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) como expresión funcional de los RFcy, hemos demostrado que las células monocucleares periféricas humanas (CMPH), previamente bloqueadas en CI, recuperan la capacidad de mediar la ADCC a través de la activación de la vía alternativa del complemento (VAC). El objetivo de este trabajo fue analizar los mecanismos de recuperación funcional de los RFcgama cuando éstos han sido bloqueados por CI no fijadores de complemento (C). A tal fin, la IgG usada para preparar los CI se trató con carbodiimida (CDI), procedimiento que modifica su capacidad para fijar C, sin alterar mayormente su sitio de combinación con el antígeno, ni su habilidad para unirse a los RFcgama. Los resultados obtenidos demostraron que el C sólo es eficiente para revertir el bloqueo de la ADCC por CI, cuando éstos son capaces de fijar C

Citotoxicidad celular anticuerpo dependiente de celulas T y no T humanas / Antibody dependent cell cytotoxicity of human T and non-T cells

Se estudiaron las poblaciones celulares T y no T separadas de sangre periferica humana por formacion de rosetas E en cuanto a su capacidad para llevar a cabo la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA). Se encontro que las celulas no T son mas eficientes que las T en su actividad litica, ya que se necesita un numero mayor de estas ultimas para conseguir el mismo efecto citotoxico. Ademas, las celulas T tienen una cinetica de CCDA significativamente mas lenta que las no T. Esta ultima diferencia se elimina al sensibilizar las celulas "blanco" con major concentracion de anticuerpos. Estos resultados indican la necesidad de evaluar la CCDA en condiciones tales que todas las poblaciones leucocitarias perifericas con RFcy puedan expresar su actividad litica. Estas precauciones deben ser maximas cuando se estudian poblaciones celulares que hayan sido previamente purificadas