Application of computational methods for anticancer drug discovery, design, and optimization / Aplicación de métodos computacionales para el descubrimiento, diseño y optimización de fármacos contra el cáncer

Abstract: Developing a novel drug is a complex, risky, expensive and time-consuming venture. It is estimated that the conventional drug discovery process ending with a new medicine ready for the market can take up to 15 years and more than a billion USD. Fortunately, this scenario has recently changed with the arrival of new approaches. Many novel technologies and methodologies have been developed to increase the efficiency of the drug discovery process, and computational methodologies have become a crucial component of many drug discovery programs. From hit identification to lead optimization, techniques such as ligand- or structure-based virtual screening are widely used in many discovery efforts. It is the case for designing potential anticancer drugs and drug candidates, where these computational approaches have had a major impact over the years and have provided fruitful insights into the field of cancer. In this paper, we review the concept of rational design presenting some of the most representative examples of molecules identified by means of it. Key principles are illustrated through case studies including specifically successful achievements in the field of anticancer drug design to demonstrate that research advances, with the aid of in silico drug design, have the potential to create novel anticancer drugs.

Resumen: El desarrollo de un nuevo fármaco es un proceso complejo y arriesgado que requiere una enorme cantidad de tiempo y dinero. Se estima que el proceso estándar para producir un nuevo fármaco, desde su descubrimiento hasta que acaba en el mercado, puede tardar hasta 15 años y tener un costo de mil millones de dólares (USD). Por fortuna, este escenario ha cambiado recientemente con la llegada de nuevas tecnologías y metodologías. Entre ellas, los métodos computacionales se han convertido en un componente determinante en muchos programas de descubrimiento de fármacos. En un esfuerzo por incrementar las posibilidades de encontrar nuevas moléculas con potencial farmacológico, se utilizan técnicas como el cribado virtual de quimiotecas construidas con base en ligandos o estructuras para la identificación de hits y hasta para la optimización de compuestos líder. En lo que respecta al diseño y descubrimiento de nuevos candidatos a fármacos contra el cáncer, estos enfoques tienen, a la fecha, un impacto importante y aportan nuevas posibilidades terapéuticas. En este artículo se revisa el concepto del diseño racional de moléculas con potencial farmacológico, ilustrando los principios clave con algunos de los ejemplos más representativos y exitosos de moléculas identificadas mediante estas aproximaciones. Se incluyen casos desarrollados en el campo del diseño de fármacos contra el cáncer con la finalidad de mostrar cómo, con la ayuda del diseño asistido por computadora, se pueden generar nuevos fármacos que den esperanza a millones de pacientes.

New perspectives on the computational characterization of the kinetics of binding-unbinding in drug design: implications for novel therapies / Nuevas perspectivas sobre la caracterización computacional de la cinética de unión-desunión en el diseño de fármacos: implicaciones para terapias de vanguardia

Abstract: The efficiency and the propensity of a drug to be bound to its target protein have been inseparable concepts for decades now. The correlation between the pharmacological activity and the binding affinity has been the first rule to design and optimize a new drug rationally. However, this argument does not prove to be infallible when the results of in vivo assays have to be confronted. Only recently, we understand that other magnitudes as the kinetic rates of binding and unbinding, or the mean residence time of the complex drug-protein, are equally relevant to draw a more accurate model of the mechanism of action of a drug. It is in this scenario where new computational techniques to simulate the all-atom dynamics of the biomolecular system find its valuable place on the challenge of designing new molecules for more effective and less toxic therapies.

Resumen: La eficiencia de un fármaco se ha relacionado habitualmente con su constante de afinidad, magnitud que puede ser medida experimentalmente in vitro y que cuantifica la propensión mostrada por la molécula ligando para interaccionar con su proteína diana. Este modo de entender el mecanismo de acción ha guiado durante años el desarrollo de nuevas moléculas con potencial farmacológico. Sin embargo, dicho modelo o criterio no es infalible cuando se confronta con los resultados de ensayos in vivo. Otras magnitudes, como las constantes cinéticas de asociación o disociación o el tiempo de residencia del ligando acoplado a su proteína diana, demuestran ser igualmente necesarias para comprender y predecir la capacidad farmacológica del compuesto químico. En este nuevo escenario, con ayuda de las técnicas computacionales de simulación molecular, la correcta caracterización del proceso dinámico de unión y desunión del ligando y receptor resulta imprescindible para poder diseñar racionalmente nuevas moléculas que permitan terapias más eficaces y menos tóxicas.

Adesão de hipertensos e diabéticos analfabetos ao uso de medicamento a partir da prescrição pictográfica / Hypertensive and diabetic patient drug use compliance based on the pictographic prescription / Adhesión de hipertensos y diabéticos analfabetos al uso de medicamento a partir de la prescripción pictográfica

Resumo A baixa adesão ao tratamento medicamentoso constitui grave entrave para o sucesso do controle de doenças como o diabetes e a hipertensão arterial. Este artigo trata de um estudo que partiu da identificação do analfabetismo como importante causa de não adesão ao tratamento medicamentoso para diabéticos e hipertensos participantes do programa Hiperdia em unidade de saúde do município de Colombo, no estado do Paraná. Teve como objetivo avaliar o impacto de prescrição pictórica na adesão ao tratamento. Analisou-se um grupo de 63 diabéticos e hipertensos que participavam do Hiperdia, para os quais aplicou-se uma entrevista estruturada, com posterior análise do conteúdo, antes e depois da implantação de uma prescrição pictográfica. Como resultado, entre os analfabetos, observou-se a elevação da adesão de 60% para 93,33% em relação ao tratamento medicamentoso. No grupo de alfabetizados não houve mudança na adesão. Conclui-se, no entanto, que esse tipo de intervenção é limitado para a melhora da condição de saúde dos pacientes, pois o aumento da adesão se dá em relação tanto ao tratamento medicamentoso quanto à precariedade.

Abstract The low levels of compliance with drug therapy is a serious obstacle to the successful control of diseases such as diabetes and hypertension. This article addresses a study that was based on the identification of illiteracy as a major cause of non-compliance with a drug treatment among diabetic and hypertensive patients participating in the Hiperdia program at a health unit in the city of Colombo, state of Paraná, Brazil. The goal was to assess the impact of pictorial prescriptions on compliance with treatment. A group of 63 diabetic and hypertensive patients participating in Hiperdia was analyzed. They answered a structured interview, the content of which was subsequently analyzed before and after the implementation of a pictographic prescription. As a result, compliance with the drug treatment among the illiterate rose from 60 percent to 93.33 percent. There was no change in compliance in the literate group. It was concluded, however, that this type of intervention is limited to the improvement of the patients' health condition, because the increase in compliance occurs both with regard to the drug treatment and precariousness.

Resumen La baja adhesión al tratamiento medicamentoso constituye un grave obstáculo para el éxito del control de enfermedades como la diabetes y la hipertensión arterial. Este artículo trata de un estudio que partió de la identificación del analfabetismo como importante causa de la no adhesión al tratamiento medicamentoso para diabéticos e hipertensos participantes en el programa Hiperdia en una unidad de salud del municipio de Colombo, estado de Paraná, Brasil. Éste tuvo como objetivo evaluar el impacto de la prescripción pictórica en la adhesión al tratamiento. Se analizó un grupo de 63 diabéticos e hipertensos que participaban en el Hiperdia, para los cuales se aplicó una entrevista estructurada, con posterior análisis del contenido, antes y después de la implantación de una prescripción pictográfica. Como resultado, entre los analfabetos, se observó la elevación de la adhesión del 60% para el 93,33% con relación al tratamiento medicamentoso. En el grupo de alfabetizados, la adhesión no presentó cambios. Se concluyó, sin embargo, que este tipo de intervención es limitado para la mejora de la condición de salud de los pacientes, pues el aumento de la adhesión se da con relación al tratamiento medicamentosos en cuanto a la precariedad.

Educação pelo trabalho para a formação do médico / Education through work for the training of a physician

O Programa de Educação pelo Trabalho para a Saúde (PET-Saúde) visa qualificar a força de trabalho para o Sistema Único de Saúde. O presente estudo foi desenvolvido com o objetivo de avaliar a contribuição de três experiências do PET-Saúde para a formação médica. Com base no materialismo históricodialético, buscou-se compreender a inserção do PET-Saúde na educação médica como fenômeno social subordinado às condições históricas de produção econômica. Os dados foram colhidos de relatos dos estudantes, tutores, preceptores e coordenadores de três grupos do PET-Saúde de duas universidades de Curitiba, por meio de entrevistas e grupos focais. Concluiuse que, em dois grupos, as experiências vivenciadas contribuíram para a formação de trabalhadores flexíveis, efetivos na aplicação da tecnologia para a solução dos problemas nos limites impostos pela ordem vigente. No terceiro grupo, a experiência contribuiu para a formação de sujeitos críticos, capazes de questionar os limites impostos pelo Estado e pela sociedade à plena realização da vida.

The Education Through Work for Health Program (PET-Saúde) aims to qualify the workforce for the Brazilian Unified Health System. This study was carried out to evaluate the contribution made by three PET-Saúde experiments in medical training. Based on historical and dialectical materialism, we sought to understand the integration of PET-Saúde in medical education as a social phenomenon subordinate to the historical conditions of economic production. Data were collected from reports made by students, tutors, mentors and coordinators of three groups of PET-Saúde at two universities in Curitiba, southern Brazil, through interviews and focus groups. It was concluded that, in two groups, the experiences contributed to training flexible workers, effective in the application of technology to solve issues within the limits imposed by the current order. In the third group, the experience contributed to training critical subjects, able to question the limits imposed by the State and society to the full realization of life.

Medicina basada en la evidencia: aspectos éticos / Medicine based on evidence: ethical aspects

Analiza el grado de corrección de los procedimientos médicos dirigiéndose hacia variables desde las estrictamente técnicas a las de naturaleza ética, concluyendo que algo correcto desde el punto de vista técnico puede no serlo desde el punto de vista ético. Divide la exposición en cuatro fases distintas de investigación médica, desde de la medicina basada en la intención hasta la moderna versión de la medicina basada en evidencias. De la evaluación subjetiva del observador se pasa a reconocer como verdaderas apenas las informaciones científicas generadas por grandes estudios, involucrando el expresivo número de pacientes y, generalmente, con el criterio doble ciego. El comentario final desmitifica el actual modelo, ya que muestra un estudio en el que aparece ser muy bajo el cumplimiento de los criterios de evidencia en los trabajos publicados en revistas de grande divulgación como New England Journal of Medicine, JAMA, Annals of Internal Medicine, British Medical Journal y Lancet

Investigación en sujetos humanos: implicancias lógicas, históricas y éticas / Research on human subjects: logical, historical and ethical implications

Es importante no perder de vista que el experimento clásico con seres humanos siempre ha cumplido las tres condiciones citadas: 1)Se efectuaban en personas marginadas, pobres, mendigos, condenados a muerte, enfermos; 2) Sin que autorizasen la intervención sobre su propio cuerpo y 3)Sin una adecuada ponderación de los riesgos y los beneficios, debido a la falta de diseño. Estas tres condiciones se han seguido manteniendo a través de los siglos. Cuandola medicina científica-experimental empieza a cobrar verdadero auge en el siglo XIX, se sigue actuando exactamente el mismo patrón. La investigación clínica es, en resumidas cuentas el procedimiento puesto a punto para pasar de la vieja medicina basada en la "intención" subjetiva a otra basada en la "evidencia" o en pruebas objetivas. Lo cual no supone sólo un problema epistemológico y científico sino también y quizá principalmente, ético