Febre reumática – patogênese e vacina / Rheumatic fever – pathogenesis and vaccine

Há um amplo espectro de doenças causadas por estreptococos do grupo A (GAS), e estas são consideradas um problema de saúde pública em países em desenvolvimento, com aproximadamente 600 milhões de casos/ano. As infecções causadas por GAS podem ocasionar doenças invasivas como faringite e pioderma com seqüelas auto-imunes graves como a febre reumática (FR) e glomerulonefrite. A FR acomete principalmente crianças e jovens, inicia com poliartrite na maioria dos casos. Tem como sequelas principais a coreia de Sydenham e a doença reumática cardíaca (DRC), considerada a forma mais grave da doença e caracterizada por lesões cardíacas valvares progressivas e permanentes, que necessitam de cirurgias cardíacas para correção valvular, com alto custo para os Sistemas de Saúde, no mundo. A presente revisão descreve os principais mecanismos desencadeadores das lesões reumáticas no coração e o desenvolvimento da vacina contra o Streptococcus pyogenes para prevenção das principais sequelas decorrentes das streptococcias.

Group A streptococci (GAS) infections are considered a public health problem in developing countries, with about 600 million cases per year and are responsible for an wide spectrum of diseases, mainly invasive diseases as pharyngitis and pyoderma that lead to rheumatic fever (RF) and glomerulonephritis autoimmune sequelae. RF affects children and young adults, and presents differentmanifestations such as rheumatic heart disease (RHD), Sydenham chorea, erythema marginatum, subcutaneousnodules. RHD is considered the most serious complications leading to cardiac valvular lesions characterized byprogressive and permanent heart-valve damage, which entails high cost to the Healthy System around the world. In the present review we described the mechanisms that lead to rheumatic heart lesions and the development of avaccine against Streptococcus pyogenes.

Association study between functional polymorphisms in the TNF-alpha gene and obsessive-compulsive disorder / Estudo de associação entre polimorfismos funcionais do gene do TNF-alfa e transtorno obsessivo-compulsivo

Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a prevalent psychiatric disorder of unknown etiology. However, there is some evidence that the immune system may play an important role in its pathogenesis. In the present study, two polymorphisms (rs1800795 and rs361525) in the promoter region of the cytokine tumor necrosis factor-alpha (TNFA) gene were genotyped in 183 OCD patients and in 249 healthy controls. The statistical tests were performed using the PLINK® software. We found that the A allele of the TNFA rs361525 polymorphism was significantly associated with OCD subjects, according to the allelic χ² association test (p=0.007). The presence of genetic markers, such as inflammatory cytokines genes linked to OCD, may represent additional evidence supporting the role of the immune system in its pathogenesis.

O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) é um quadro psiquiátrico de prevalência considerável na população e de etiologia desconhecida. No entanto, há evidências de que o sistema imunológico pode desempenhar um papel importante em sua patogênese. No presente estudo, dois polimorfismos (rs1800795 e rs361525), localizados na região promotora do gene que codifica a citocina conhecida como fator de necrose tumoral alfa (TNFA), foram genotipados em 183 pacientes com TOC e 249 controles saudáveis. Os testes estatísticos foram realizados utilizando-se o software PLINK®. Assim, evidenciou-se que o alelo A do polimorfismo rs361525 apresentava associação estatisticamente significante com o TOC (p=0,007). A presença de marcadores genéticos, tais como genes que codificam citocinas inflamatórias, associados com TOC, confere suporte adicional ao papel do sistema imunológico na patogênese desse transtorno.

Association study between the -62A/T NFKBIL1 polymorphism and obsessive-compulsive disorder / Estudo de associação entre o polimorfismo -62A/T NFKBIL1 e o transtorno obsessivo-compulsivo

OBJECTIVE: Evidence from family and molecular genetic studies support the hypothesis of involvement of immunologic mechanisms in the pathophysiology of obsessive-compulsive disorder. The nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells inhibitor-like 1 (NFKBIL1) has been suggested as a modulator of the immunological system. Given the importance of NFKBIL1 in the immunological response, the present study investigated the -62A/T polymorphism (rs2071592), located in the promoter region of its gene (NFKBIL1), as a genetic risk factor for the development of obsessive-compulsive disorder. METHOD: The -62A/T NFKBIL1 polymorphism was investigated in a sample of 111 patients who met DSM-IV criteria for obsessive-compulsive disorder and 272 healthy age- and gender-matched controls. RESULTS: There were no differences in genotypic distributions between patients and controls (χ2 = 0.98; 2 d.f.; p = 0.61). DISCUSSION: Despite these negative findings, more comprehensive polymorphism coverage within the NFKBIL1 is warranted in larger samples. Populations with different ethnic backgrounds should also be studied. CONCLUSION: The results of the present investigation do not provide evidence for the association between the -62A/T NFKBIL1 polymorphism and obsessive-compulsive disorder in this Brazilian sample.

OBJETIVO: Evidências advindas de estudos de família e de genética molecular têm dado suporte à hipótese do envolvimento de mecanismos imunológicos na fisiopatologia do transtorno obsessivo-compulsivo. Tem sido sugerido que o potencializador do fator nuclear do polipeptídeo kappa light em células-B inibidoras-like 1 (NFKBIL1) é um modulador do sistema imunológico. Dada a importância do NFKBIL1 na resposta imunológica, o presente estudo investigou o polimorfismo -62A/T (rs2071592), localizado na região promotora de seu gene, como fator de risco genético para o desenvolvimento do transtorno obsessivo-compulsivo. MÉTODO: O polimorfismo -62A/T do gene do NFKBIL1 foi investigado em uma amostra de 111 pacientes com o diagnóstico de transtorno obsessivo-compulsivo, de acordo com os critérios do DSM-IV, e 272 controles saudáveis emparelhados por idade e gênero. RESULTADOS: Não houve diferenças na distribuição genotípica entre pacientes e controles (χ2 = 0,98; 2 d.f.; p = 0,61). DISCUSSÃO: Apesar dos resultados negativos, estudos compreendendo mais polimorfismos no gene do NFKBIL, em amostras maiores, são necessários. Populações com diferentes origens étnicas também precisam ser avaliadas. CONCLUSÃO: Os resultados da presente investigação não evidenciam associação entre o polimorfismo -62A/T do gene do NFKBIL1 e o transtorno obsessivo-compulsivo nesta amostra brasileira.

Febre reumática / Rheumatic fever

A febre reumática (FR) é seqüela da infecção de orofaringe pelo estreptococo beta-hemolítico do grupo A, em 3 a 4% das crianças (3 a 18 anos) acometidas por faringoamidalite, e não tratadas, que apresentam fatores genéticos predispondo ao desenvolvimento da doença. A doença reumática cardíaca (DRC) é considerada...

Etiopatogenia da febre reumática / Pathogenesis of rheumatic fever and rheumatic heart disease

A febre reumática é desencadeada pela infecção de orofaringe pelo Streptococcus Pyogenes em indivíduos geneticamente suscetíveis, não tratados. A suscetibilidade está associada a diversos alelos HLA de classe II. As reações auto-imunes que geram as lesões teciduais reumática ocorrem por mimetismo molecular entre S.Pyogenes e proteínas teciduais. Na doença reumática cardíaca, as lesões valvulares são caracterizadas por intenso infiltrado inflamatório, rico em células monucleares. Linfócitos T infiltrantes da lesão reconhecem simultaneamente segmentos da proteína M do streptococo e proteínas do tecido cardíaco por mimetismo molecular. Tanto linfócitos T do sangue periférico como os infiltrantes das lesões, principalmente em indivíduos portadores dos antígenos HLA-DR7 e DR53, reconhecem o mesmo segmento da proteína M5 (resíduos de aminoácidos de 81-96). As células mononucleares que infiltram o tecido cardíaco dos pacientes com doença reumática cardíaca grave produzem principalmente citocinas inflamatórias do tipo Th1 (IFNy e THF alfa). Curiosamente, raras células mononucleares infiltrantes das válvulas produzem IL-4, citocina reguladora da resposta inflamatória. Considerando-se que as lesões valvulares reumáticas são lentas e progressivas, a baixa produção de IL-4, e, conseqüentemente, a manutenção da inflamação local, está correlacionada com a progressão das lesões valvulares na doença reumática cardíca, enquanto no miocárdio, onde há grande número de células produtoras de IL-4, ocorre cura da miocardite após algumas semanas. Em conclusão, a patogênese da febre reumática/doença reumática cardíaca é decorrente de uma rede complexa de infecções imunes desencadeadas pelo agente infeccioso (S.pyogene), as quais levam a lesões auto-imunes órgão-específicas, progressiva e permanentes mediadas por linfócitos T e citocinas inflamatórias.

Doença reumática cardíaca: linfócitos T CD4+, principais mediadores das lesões cardíacas / Cardiac rheumatic disease: TCD4 lymphocytes, the principal mediators of cardiac lesions

O mecanismo de mimetismo molecular, evidenciado pela presença de reação cruzada humoral e celular entre antígenos do estreptococo e proteínas do tecido cardíaco, é postulado como principal mecanismo envolvido na patogênese da doença reumática cardíaca (DRC). Linfócitos T CD4+ infiltrantes da lesão cardíaca reconhecem cruzadamente peptídeos da proteína M do estreptococo e proteínas do tecido cardíaco, desencadeando um processo inflamatório local, que gera danos irreversíveis e progressivos principalmente nas valvas mitral e aórtica. Este trabalho é um sumário da reatividade celular do sangue periférico e intralesional de pacientes com DRC frente a peptídeos derivados da proteína M5 do estreptococo e proteínas do tecido cardíaco; do papel das moléculas HLA; do reconhecimento antigênico pelo receptor do linfócito T (RCT) e do perfil das citocinas mediadoras da doença.

Novas técnicas para estudos dos sistemas HLA e aplicaçöes em transplantes

Os antígenos do Complexo Principal de Histocompatibilidade, primeiramente descritos como antígenos de transplantaçäo, têm hoje sabidamente um importante papel biológico nas interaçöes celulares. Neste artigo, säo descritas três abordagem trata do uso dos anticorpos monoclonais e histocompatibilidade, com ênfase no uso dos anticorpos polimórficos dirigidos contra produtos dos genes de classes I e II. A segunda abordagem discutida é a Polimorfismo do Tamanho de Fragmentos de Restriçäo (RFLP - Restriction Fragment Lenght Polimorphism). Seu maior emprego reside na grande resoluçäo que oferece, a nível de DNA dos diferentes antígenos, principalmente os de classe II. A terceira e última abordagem discute o reconhecimento imunoquímico dos antígenos de superficie celular pelo soro de pacientes transplantados, com o uso das técnicas de imunoprecipitaçäo e imunoblot