Pertussis, historia, hechos y situación actual / Pertussis, history, facts, and current situation / Pertussis, história, fatos e situação atual

Pertussis, tos convulsa o coqueluche son términos que se emplean como sinónimos para referirse a una infección respiratoria inmunoprevenible grave causada por la bacteria gram negativa denominada Bordetella pertussis. La mejor manera de prevenir la enfermedad es a través de la vacunación. Las primeras experimentaciones con vacunas comenzaron después de que Jules Bordet y Octave Gengou del Instituto Pasteur de Bruselas identificaran el agente etiológico en 1906. Estas primeras vacunas se hicieron a partir de células enteras del agente causal muertas por calor. La historia de las vacunas contra la enfermedad continuó desde aquel entonces con vacunas combinadas y luego con vacunas de componentes o acelulares. Su uso masivo desde los años 50 permitió una reducción muy marcada de la morbimortalidad asociada a la enfermedad. Sin embargo en el año 2008, se estimó que en el mundo se producen por año 16 millones de casos de los cuales 195.000 resultan ser fatales. Para el año 2014 esta estimación sobre el número de casos creció a 24,1 millones de casos en el año. El incremento del número de casos detectado en los últimos 20 años ha estado dirigiendo la mirada de la comunidad sanitaria y científica hacia la identificación de causas de esta nueva situación epidemiológica de pertussis para revisar e implementar estrategias de control más efectivas. Se ha logrado así un mejor reconocimiento de la enfermedad no solo entre los lactantes y los niños, sino también en los adolescentes y adultos. El mayor reconocimiento de que los niños mayores, los adolescentes y los adultos están en riesgo de contraer la enfermedad y que pueden transmitirla a los más vulnerables ha resaltado la necesidad de comprender mejor la inmunidad inducida por las vacunas y su duración. El rol de las vacunas y en particular de las vacunas acelulares constituidas por pocos inmunógenos en altas dosis sobre la selección de geno/fenotipos bacterianos más resistentes a la inmunidad inducida por las vacunas ha comenzado a visualizarse más claramente. La investigación en curso que utiliza herramientas novedosas sin dudas ha mejorado el conocimiento en general sobre esta patología, sin embargo la investigación debe continuar de forma de lograr una vigilancia más oportuna con terapias y vacunas de nueva generación más eficaces.

Pertussis or whooping cough is a preventable respiratory infectious disease caused by the gram-negative microorganism known as Bordetella pertussis. The best strategy to prevent pertussis is to get vaccinated. Vaccine development began just after Jules Bordet and Octave Gengou at Pasteur Institute from Brussels identified the etiologic agent of the disease in 1906. The first vaccine was formulated with heat-killed B. pertussis bacteria, which was later combined with tetanus and diphtheria toxoids (DTP). The second generation of pertussis vaccine was the acellular vaccine consisting in a few purified B. pertussis immunogens. The massive use of these vaccines since the 50s reduced the morbidity and mortality associated with the disease. However, in 2008 it was estimated that 16 million cases occurred by year with 195,000 deaths worldwide. For 2014, this estimation rised to 24.1 million cases per year. The increase in the number of cases detected in the last 20 years has been directing the attention of the health and scientific community towards the identification of causes of this new epidemiological situation of pertussis to review and implement more effective control strategies. This has achieved a better recognition of the disease not only among infants and children but also in adolescents and adults. The awareness that older children, adolescents and adults are at risk of contracting the disease and that they can transmit pertussis to the most vulnerable highlighted the need to better understand the immunity induced by pertussis vaccination and also the duration of such immunity. Another aspect that needs to be understood is that related to the selection pressure that the vaccines would be exerting (in particular the acellular vaccines) on the circulating bacterial population. In this sense, an increase in the prevalence of strains of B. pertussis that are more resistant to the immunity conferred by the vaccines has been detected. The ongoing research using innovative tools has undoubtedly improved the knowledge on pertussis; however research should continue to achieve a more timely surveillance with more effective new generation therapies and vaccines.

Pertussis, tosse convulsa ou coqueluche são termos que se utilizam como sinônimos para fazer referência a uma infecção respiratória imunoprevenível grave provocada pela bactéria gram negativa denominada Bordetella pertussis. A melhor forma de prevenir a doença é através da vacinação. As primeiras experimentações com vacinas começaram depois de que Jules Bordet e Octave Gengou do Instituto Pasteur de Bruxelas identificassem o agente etiológico em 1906. Estas primeiras vacinas foram feitas a partir de células inteiras do agente causal mortas por calor. A história das vacinas contra a doença continuou a partir de então com vacinas combinadas e depois com vacinas de componentes ou acelulares. O uso generalizado delas desde os anos 50 permitiu uma redução muito importante da morbimortalidade associada à doença. Entretanto, no ano 2008, a estimativa foi de 16 milhões de casos produzidos no mundo por ano dos quais 195.000 resultaram fatais. Para o ano 2014, essa estimativa sobre o número de casos cresceu a 24,1 milhões de casos no ano. O aumento do número de casos detectado nos últimos 20 anos dirigiu e dirige o foco da comunidade sanitária e científica para a identificação de causas dessa nova situação epidemiológica de coqueluche de forma de revisar e implementar estratégias de controle mais efetivas. Um melhor reconhecimento da doença foi assim possível, não só entre bebês e meninos, mas também nos adolescentes e adultos. O maior reconhecimento de que as crianças mais velhas, os adolescentes e os adultos estão em risco de contrair a doença e que pode transmiti-la aos mais vulneráveis tem salientado a necessidade de compreender melhor a imunidade induzida pelas vacinas e a duração delas. O papel das vacinas e, em particular, das vacinas acelulares constituídas por poucos imunógenos em altas doses sobre a seleção de genótipos/fenótipos bacterianos mais resistentes à imunidade induzida pelas vacinas tem começado a ser visualizado mais claramente. A pesquisa em andamento que utiliza ferramentas novas, sem dúvidas, tem melhorado o conhecimento em geral sobre essa patologia, contudo a pesquisa deve continuar de maneira de alcançar uma vigilância mais oportuna com terapias e vacinas de nova geração mais eficazes.

La no obligatoriedad de la vacunación y su potencial impacto en la epidemiología de coqueluche / Non-mandatory immunization and its potential impact on pertussis epidemiology

En este trabajo, se analizan cuantitativamente las consecuencias a corto plazo que tendría sobre coqueluche la sanción del Proyecto de Ley de Consentimiento Informado en Materia de Vacunación presentado en Argentina, en 2017, el cual contempla la no obligatoriedad de la aplicación de las vacunas del Calendario Nacional a los menores de edad. Se utiliza un modelo matemático para la transmisión de pertusis, desarrollado previamente en nuestro grupo. Se considera que la sola presentación del proyecto provoca una disminución en las coberturas por generar desconfianza sobre los beneficios del programa de vacunación. Asumiendo 5 % anual de reducción de las coberturas durante 4 años a partir de 2018, en el siguiente brote, los casos graves en menores del año se incrementarían en más del 100 % respecto del último brote, y se estiman 101 fallecidos. Con una reducción del 10 % anual por 4 años, el siguiente brote superaría al previo en más del 200 %, con 163 decesos.

In this study, we performed a quantitative analysis of the potential short-term consequences on pertussis of the draft bill on Informed Consent for Immunization proposed in Argentina in 2017, which considers a non-mandatory immunization schedule for minors. We used a mathematical model of pertussis transmission, which had been previously developed by our group. It is considered that the mere presentation of the project causes a reduction in coverage because it creates suspicion on the benefits of immunization. Assuming a 5 % annual reduction in coverage for 4 years as of 2018, in the next outbreak, severe cases in infants younger than 1 year will increase more than 100 % compared to the latest outbreak, with an estimated 101 deaths. With a 10 % annual reduction in the coverages for 4 years, the next outbreak would result in an increase of number of cases of more than 200 %, with 163 deaths.

Situación epidemiológica de coqueluche y estrategias para su control: Argentina, 2002-2011 / Epidemiological situation of pertussis and strategies to control it: Argentina, 2002-2011

Introducción. Coqueluche constituye un problema de salud pública. Objetivos: Describir la morbimortalidad y coberturas de vacunación entre 2002 y 2011, el perfil de los casos de 2011 y las estrategias de control implementadas por el Ministerio de Salud (MSN). Métodos. Estudio descriptivo de vigilancia epidemiológica. Los datos de morbilidad se tomaron del Sistema Nacional de Vigilancia, y los de mortalidad, de la Dirección de Estadística e Información en Salud del MSN y de los informes oficiales de las jurisdicciones. Se utilizó la cobertura administrativa de vacunación a partir de datos provistos por las jurisdicciones al MSN. Se analizó con Epiinfo 7.1.2. Resultados. Entre 2002 y 2011, la notificación de casos de coqueluche y de fallecimientos se incrementó y alcanzó los mayores valores en 2011: tasa de 16 x 100 000 habitantes y 76 fallecidos. Las muertes ocurrieron mayoritariamente en <1 año y las coberturas nacionales de vacunación para 3ra dosis e ingreso escolar fueron >90% y para el primer refuerzo, 80-90%. En 2011, se notificaron 2821 casos confirmados (incidencia 7 x 100 000 hab.): 84% <1 año; 76 fallecidos: 97% <1 año (60,5% <2 meses). Entre las estrategias implementadas, se consolidaron 906 nodos clínicos y 405 de laboratorio; se implementaron la reacción en cadena de la polimerasa como método diagnóstico y la clasificación diferencial de los casos, y se incorporaron dosis adicionales de vacunación. Conclusiones . Entre 2002 y 2011, aumentaron los casos de coqueluche; la mayor morbimortalidad fue en <1 año, con coberturas de vacunación de 80 y 90%. . El mayor número de fallecidos por coqueluche fue en el año 2011. . El MSN fortaleció la vigilancia epidemiológica y orientó las medidas de control.

Introduction. Pertussis is a challenge for public health. Objectives: To describe pertussis-related morbidity and mortality and immunization coverage for the 2002-2011 period, profile of cases for 2011, and control strategies implemented by the Ministry of Health (MoH) of Argentina. Methods. Descriptive, epidemiological surveillance study. Morbidity data were obtained from the National Health Surveillance System, while mortality data were obtained from the MoH's Health Statistics and Information Department and official jurisdictional reports. Administrative immunization coverage was used based on the data provided by the MoH's jurisdictions. The Epi Info software, version 7.1.2, was used for analysis. Results. The number of reported cases of pertussis increased between 2002 and 2011, reaching its peak in 2011: an incidence of 16 x 100 000 inhabitants, and 76 deaths. Most deaths occurred in infants younger than 1 year old. Immunization coverage achieved at a national level with the third dose and the dose administered at the time of starting primary education was >90%, while the coverage achieved with the first booster dose was 80%-90%. In 2011, 2821 confirmed cases were reported (incidence of 7 x 100 000 inhabitants): 84% in infants <1 year old; 76 deaths: 97% in infants <1 year old (60.5% in infants <2 months old). Among the strategies that were deployed, a total of 906 clinical nodes and 405 laboratory nodes were consolidated; the use of the polymerase chain reaction as a diagnostic method and the differential classification of cases were implemented, and additional vaccine doses were administered. Conclusions . The number of pertussis cases increased between2002 and 2011; the highest morbidity and mortality occurred ininfants younger than 1 year old; immunization coverage reached 80%-90%. . The highest number of pertussis-related deaths was recorded in 2011. . The MoH strengthened the epidemiological surveillance and set guidelines for control measures.

Estudio de seroprevalencia de coqueluche en adultos jóvenes, mujeres en puerperio inmediato y sangre del cordón umbilical / Pertussis seroprevalence in adults, post-partum women and umbilical cord blood

La coqueluche es una enfermedad inmunopreve-nible que afecta a todas las edades. Los adultos jóvenes que han perdido su inmunidad contra pertussis son una importante fuente de infección para los lactantes. Ante el aumento sostenido de casos de coqueluche, se plantean nuevas estrategias de prevención.Objetivo. Evaluar la seroprevalencia de coqueluche en donantes de sangre adultos, puérperas y cordones.Métodos. Determinación de títulos de anticuerpos totales anti-Bordetella spp (Bordetella) mediante el ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas. Se evaluaron sueros de 103 donantes, 101 puérperas y 100 cordones. Los títulos < 80 fueron considerados de bajo impacto contra la enfermedad. El pasaje transplacentario de anticuerpos fue evaluado como la relación en los títulos de anticuerpos en cordones/madres. Resultados. Media de edad de los donantes: 28 ± 6 años. Mediana títulos anti-Bordetella: 320; rango intercuartil: 160-320 (RIC); 10% presentaron títulos < 80. Media de edad de las puérperas: 26 ± 6 años. Mediana títulos anti-Bordetella: 160 (RIC: 80320), títulos significativamente menores que las mujeres donantes (p= 0,00002). El 30% de las puérperas presentaron títulos < 80. Mediana anti-Bordetella cordones: 160 (RIC: 80160). Los cordones presentaron títulos < 80 más frecuentemente que sus madres (44% vs. 30%, p= 0,04). El pasaje transplacentario fue 0,83. El título en los cordones fue igual a sus madres en el 54%, menor en el 37% y mayor solo en el 8%.Conclusiones. Los títulos de anticuerpos anti-Bordetella en las puérperas fueron significativamente menores que en las donantes. Las madres y los cordones presentaron títulos < 80 en el 30% y el 44%, respectivamente. Estos datos podrían explicar las altas tasas de ataque en lactantes pequeños que no han completado su esquema de vacunación.

Assessment of pertussis vaccination strategies using a mathematical model of disease transmission / Evaluación de las estrategias de vacunación contra la tos convulsa mediante un modelo matemático de transmisión de la enfermedad

Pertussis or whooping cough is a vaccine-preventable respiratory disease that has reemerged in the past decades. A higher morbidity and mortality has been recorded in infants, although cases have also been reported in adolescents and adults. The epidemiological scenario for this condition has urged to review and implement new strategies aimed at improving its control. However, many of these strategies have not been investigated in depth so as to be established as universal. In this context, mathematical models of disease transmission are useful decision-making tools. Using a mathematical model of pertussis, this study assessed the possible impact of the different control measures on the most vulnerable population (0-1 year old infants). In particular, the analysis focused on the impact of including a booster vaccination at 11 years old, the effect of improving the coverage provided by primary doses, and the reduction of any delay in their administration. The assessment also estimated the effect of immunizing pregnant women. Results show that including a booster dose at 11 years reduces the incidence of pertussis by 3% in infants younger than 1 year old. In addition, administering primary doses in compliance with the schedule (with no delays) reduces pertussis incidence by 16%. Increasing coverage from 80% to 95% results in a signifcantly decreased incidence in the vulnerable population (38%). If the percentage of immunized pregnant women reaches 50%, the reduction of the most severe infant cases could be more than 43% (0-2 month-old infants).

La tos convulsa o coqueluche es una enfermedad respiratoria inmunoprevenible que ha resurgido en las últimas décadas. La mayor morbimortalidad se registra en los lactantes, aunque también se detectan casos en adolescentes y adultos. La situación epidemiológica de la enfermedad ha obligado a revisar e implementar nuevas estrategias para mejorar su control. Sin embargo, muchas de estas estrategias aún no cuentan con un sustento experimental que permita su universalización. En este contexto, los modelos matemáticos de transmisión de enfermedades resultan herramientas útiles en la toma de decisiones. En este trabajo se evaluó, mediante un modelo matemático para coqueluche, el impacto que tendrían distintas medidas de control en la población más vulnerable (0 a 1 año). En particular, se analizó el impacto de la inclusión de un refuerzo a los 11 años, el efecto de la mejora en las coberturas de las dosis primarias y la disminución del retraso en la aplicación de estas. También se estimó el efecto de la vacunación a embarazadas. Los resultados muestran que la inclusión de un refuerzo a los 11 años disminuye un 3% la incidencia en los menores de 1 año. Por su parte, la aplicación de las dosis primarias a tiempo calendario (sin retrasos) la reduce un 16%. Al aumentar la cobertura del 80% al 95%, la incidencia en la población vulnerable se reduce signifcativamente (38%). Cuando el porcentaje de las embarazadas inmunizadas alcanza el 50%, la reducción de los casos más graves en los infantes superaría el 43% (0 - 2 meses).

Desarrollo y validación de una PCR múltiple para el diagnóstico de Bordetella spp / Development and validation of a multiplex PCR for diagnosis of Bordetella spp / Desenvolvimento e validação de uma PCR múltipla para o diagnóstico de Bordetella spp

El objetivo del trabajo consistió en diseñar y validar una PCR en formato convencional que permita confirmar la presencia o ausencia de Bordetella pertussis y detectar otras especies del género, como Bordetella parapertussis y Bordetella bronchiseptica, que pudieran estar involucradas en el cuadro clínico de coqueluche. A tal fin se diseñó una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) múltiple que amplifica una secuencia del promotor del gen de Toxina Pertussis y otra del gen de la Toxina Adenilato Ciclasa-Hemolisina. Se validó la metodología siguiendo esquemas publicados anteriormente. Se optimizaron las condiciones de la PCR. Se validó la metodología obteniéndose un límite de detección para ambas secuencias de 0,5 bacterias por reacción. Se validó, además, la especificidad y robustez de la técnica. Se presenta una nueva herramienta diagnóstica optimizada y validada, que permite detectar la presencia de las especies de Bordetella más frecuentemente involucradas en el cuadro clínico de coqueluche. Su uso combinado con alguna de las PCR habituales en diagnóstico, como la PCR IS481, permite aumentar la sensibilidad del diagnóstico de esta en­fermedad, la especificidad del mismo discriminando los resultados falsos positivos/negativos y aumentar el conocimiento sobre los agentes etiológicos implicados en esta patología.

The aim of the present work was to design and validate a conventional PCR that enables to confirm the presence or absence of Bordetella pertussis and to detect other Bordetella species, such as Bordetella parapertussis metoand B. bronchiseptica, that may be involved in this pathology. To this aim, a multiplex PCR that amplifies a sequence of the promoter of the Pertussis Toxin gene and a sequence of the Adenylate Cyclase Toxin-Hemolysin gene were designed. The PCR was validated following previously published schemes. PCR conditions were optimized. The methodology was validated obtaining a detection limit of 0.5 bacteria per reaction, for both sequences. Specificity and robustness of the technique were also validated. A new optimized and validated tool to detect the presence of the Bordetella species most frequently responsible of pertussis was presented. The combined use with some of the usual PCR, such as IS 481, may increase the sensitivity of the diagnosis of this disease, its specificity discriminating false positive/negative results and increase awareness of the etiologic agents involved in this pathology.

O objetivo do trabalho foi desenhar e validar uma reação em cadeia da polimerase (PCR) em formato convencional que permita confirmar a presença ou ausência de Bordetella pertussis e detectar outras espécies do gênero, como Bordetella parapertussis e Bordetella bronchiseptica, que pudessem estar envolvidas no quadro clínico de coqueluche. Para tal, foi desenhada uma PCR múltipla que amplifica uma sequência do promotor do gene de Toxina Pertussis e outra do gene da Toxina Adenilato Ciclase-Hemolisina. A metodologia foi validada seguindo esquemas publicados anteriormente. Foram otimizadas as condições da PCR. Validou-se a metodologia obtendo-se um limite de detecção para ambas as sequências de 0,5 bactérias por reação. Validou-se também a especificidade e robustez da técnica. Apresenta-se uma nova ferramenta diagnóstica otimizada e validada, que permite detectar a presença das espécies de Bordetella mais frequentemente envolvidas no quadro clínico de coqueluche. Seu uso combinado com alguma das PCR habituais em diagnóstico, como a PCR IS481, permite aumentar a sensibilidade do diagnóstico desta doença, a especificidade do mesmo discriminando os resultados falsos positivos/negativos e aumentar o conhecimento sobre os agentes etiológicos envolvidos nesta patologia.

Tos convulsa: características clinico epidemiológicas de 20 casos confirmados atendidos en el Hospital Pediátrico de la provincia de Misiones / Whooping cough: clinical and epidemiological characteristics of 20 confirmed cases of the Paediatric Hospital of Misiones province

La tos convulsa (coqueluche o pertussis) es una enfermedad respiratoria que ha resurgido en los últimos años en varios países, incluida la Argentina. El objetivo de este trabajo es describir, en forma retrospectiva, las características clínicas y epidemiológicas de 20 pacientes del Hospital Pediátrico de Misiones con diagnóstico confirmado de coqueluche, según criterios establecidos por la OMS y el CDC, atendidos durante 2005 y 2006. La mediana de edad fue de 4 meses, 13 pacientes eran varones (65 por ciento). Catorce (70 por ciento) eran menores de 6 meses y 9 (45 por ciento) menores de 3 meses. Todos presentaron tos (duración promedio: 7,6 días), 5 (25 por ciento) tos paroxística y 1 (5 por ciento) apnea y cianosis. Dos niños fallecieron. Dieciséis (80 por ciento) no tenían las tres dosis de vacuna cuádruple, 7 niños (35 por ciento) menores de 3 meses, no tenía ninguna dosis. La enfermedad continúa siendo un problema para la salud pública y afecta no sólo a niños sino también a adultos.

Pertussis or whooping cough is a respiratory disease that has emerged in recent years in several countries including Argentina. The aim is to retrospectively describe clinical and epidemiological characteristics of 20 patients in the Pediatric Hospital of Misiones with confirmed diagnosis of whooping cough, according to criteria set by WHO and CDC, during the years 2005 and 2006. The median age was 4 months, 13 were male (65 percent). Fourteen patients (70%) were younger than 6 months and 9 (45 percent) younger than 3 months. All had cough (average duration of 7.6 days), 5 (25 percent) paroxysmal cough and 1 (5 percent) apnea and cyanosis. Two children died. Sixteen (80 percent) had not the three doses of vaccine quadruple, 7 children (35 percent) were younger than 3 months and had no dose. The disease remains a public health problem affecting not only children but also adults.