Diagnostic prediction model for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease / Modelo de predição diagnóstica para discinesias induzidas por levodopa na doença de Parkinson

Abstract Background: There are currently no methods to predict the development of levodopa-induced dyskinesia (LID), a frequent complication of Parkinson's disease (PD) treatment. Clinical predictors and single nucleotide polymorphisms (SNP) have been associated to LID in PD. Objective: To investigate the association of clinical and genetic variables with LID and to develop a diagnostic prediction model for LID in PD. Methods: We studied 430 PD patients using levodopa. The presence of LID was defined as an MDS-UPDRS Part IV score ≥1 on item 4.1. We tested the association between specific clinical variables and seven SNPs and the development of LID, using logistic regression models. Results: Regarding clinical variables, age of PD onset, disease duration, initial motor symptom and use of dopaminergic agonists were associated to LID. Only CC genotype of ADORA2A rs2298383 SNP was associated to LID after adjustment. We developed two diagnostic prediction models with reasonable accuracy, but we suggest that the clinical prediction model be used. This prediction model has an area under the curve of 0.817 (95% confidence interval [95%CI] 0.77‒0.85) and no significant lack of fit (Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test p=0.61). Conclusion: Predicted probability of LID can be estimated with reasonable accuracy using a diagnostic clinical prediction model which combines age of PD onset, disease duration, initial motor symptom and use of dopaminergic agonists.

Resumo Introdução: No momento, não há métodos para se predizer o desenvolvimento de discinesias induzidas por levodopa (DIL), uma frequente complicação do tratamento da doença de Parkinson (DP). Preditores clínicos e polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) têm sido associados às DIL na DP. Objetivo: Investigar a associação entre variáveis clínicas e genéticas com as DIL e desenvolver um modelo de predição diagnóstica de DIL na DP. Métodos: Foram avaliados 430 pacientes com DP em uso de levodopa. A presença de DIL foi definida como escore ≥1 no item 4.1 da MDS-UPDRS Parte IV. Nós testamos a associação entre variáveis clínicas específicas e sete SNPs com o desenvolvimento de DIL, usando modelos de regressão logística. Resultados: Em relação às variáveis clínicas, idade de início da doença, duração da doença, sintomas motores iniciais e uso de agonistas dopaminérgicos estiveram associados às DIL. Apenas o genótipo CC do SNP rs2298383 no gene ADORA2A esteve associado com DIL após o ajuste. Nós desenvolvemos dois modelos preditivos diagnósticos com acurácia razoável, mas sugerimos o uso do modelo preditivo clínico. Esse modelo de predição tem uma área sob a curva de 0,817 (intervalo de confiança de 95% [IC95%] 0,77‒0,85) e sem perda significativa de ajuste (teste de qualidade de ajuste de Hosmer-Lemeshow p=0,61). Conclusão: A probabilidade prevista de DIL pode ser estimada, com acurácia razoável, por meio do uso de um modelo preditivo diagnóstico clínico, que combina a idade de início da doença, duração da doença, sintomas motores iniciais e uso de agonistas dopaminérgicos.

Prevalence of common α -thalassemia determinants in south Brazil: importance for the diagnosis of microcytic anemia

Alpha thalassemia has not been systematically investigated in Brazil. In this study, 493 unrelated individuals from the southernmost Brazilian state of Rio Grande do Sul were screened for deletional forms of α-thalassemia. One hundred and one individuals had microcytic anemia (MCV < 80 fL) and a normal hemoglobin pattern (Hb A2 < 3.5 percent and Hb F < 1 percent). The subjects were screened for -α3.7,-α4.2,-α20.5, -SEA and -MED deletions but only the -α3.7 allele was detected. The -α3.7 allele frequency in Brazilians of European and African ancestry was 0.02 and 0.12, respectively, whereas in individuals with microcytosis the frequency was 0.20. The prevalence of α-thalassemia was significantly higher in individuals with microcytosis than in healthy individuals (p = 0.001), regardless of their ethnic origin. There were also significant differences in the hematological parameters of individuals with -α3.7/αα, -α3.7/α3.7 and β-thalassemia trait compared to healthy subjects. These data suggest that α-thalassemia is an important cause of microcytosis and mild anemia in Brazilians.

Farmacogenética de fármacos hipolipemiantes / Pharmacogenetic of lipid-lowering drugs

RESUMO: Embora o tratamento farmacoterapêutico para redução dos níveis de colesterol tenha sido um dos grandes avanços no tratamento de doenças cardiovasculares e aterosclerose, os benefícios são ainda limitados devido a variabilidade interindividual na resposta a esses medicamentos. Entre os fatores importantes para a avaliação da variabilidade interindividual pode-se citar a severidade da doença, adesão ao tratamento, condições fisiológicas, condições biológicas e o perfil genético do paciente. Neste contexto, três grandes grupos de genes podem ser analisados: a) Genes que codificam proteínas envolvidas na metabolização e/ou transporte dos fármacos, influenciando a farmacocinética dos compostos. b) Genes que codificam proteínas envolvidas no mecanismo de ação e/ou nas rotas metabólicas em que o fármaco age (farmacodinâmica). c) Genes que codificam proteínas envolvidas no desenvolvimento direto da doença ou de fenótipos intermediários. Nessa revisão discutimos os estudos farmacogenéticos dos principais fármacos hipolipemiantes e a expectativa em relação a fármacogenética de auxiliarem nossa capacidade de predição em relação à eficácia do tratamento e a possibilidade de redução dos efeitos adversos a esses medicamentos. Na medida que novos estudos forem efetuados e que a grande parte da variabilidade genética envolvidas nas diferenças interindividuais na ação de fármacos for elucidada, o grande desafio será a aplicação desses conhecimentos na prática médica.

CYP1A1, GSTM1, GSTT1 and GSTP1 polymorphisms in an Afro-Brazilian group

Gene polymorphisms involved in the metabolism of drugs and chemical carcinogens seem to be responsible for differences in the susceptibility of individuals to cancer, but genetic population studies are needed to characterize these polymorphisms in different ethnic populations. We investigated polymorphisms of the cytochrome P450 (CYP) gene CYP1A1 and the glutathione S-transferase (GSTs) genes GSTM1, GSTT1 and GSTP1 in a sample of Afro-Brazilians from the southern Brazilian city of Porto Alegre to verify if there were ethnic differences compared to the polymorphisms of the same genes in a previously described sample of Brazilians of European descent from the same city. The allele frequencies detected in the Afro-Brazilian population investigated in this study were CYP1A1*2A (30 percent) and GSTP1*Val (42 percent) while the frequency of the GSTM1 null genotype was 34 percent and that of the GSTT1 null genotype was 28 percent. Significant differences in genotype distribution and allelic frequencies were detected between Brazilians of African and of European descent from Porto Alegre in terms of the polymorphisms CYP1A1*2A (p = 0.003), GSTP1-Ile105Val (p = 0.002) and the GSTM1 null genotype (p = 0.01) but there was no detectable significant difference in respect to GSTT1 null genotype frequencies.

O componente genético da determinação dos lipídeos séricos / The genetic component of serum lipid determination

Os níveis de lipídeos séricos são características multifatoriais determinadas por um grande número de fatores genéticos e ambientais. A identificação do componente genético dessas características tem sido intensamente investigada nos últimos anos. Esses estudos têm enfocado principalmente polimorfismos nos genes que codificam proteínas estruturais e enzimas relacionadas com o metabolismo de lipídeos. Estudos mais recentes mostraram que o efeito desses polimorfismos depende em parte das interações dos diferentes genótipos com os fatores de risco clássicos tais como tabagismo, sobrepeso ou sedentarismo. A variabilidade encontrada nesses genes parece também influir na resposta a fármacos comumente utilizados no tratamento das hiperlipidemias.

Beta-globin gene cluster haplotypes in the Mapuche Indians of Argentina

Haplótipos derivados de cinco sítios de restriçäo polimórficos presentes no agrupamento da globina beta foram investigados em 86 cromossomos da populaçäo Mapuche da Argentina. Esses resultados foram analisados em conjunto com os previamente obtidos para dez tribos indígenas brasileiras. Oito haplótipos foram identificados, dos quais os mais freqüêntes foram o 2 (57 por cento) e o 6 (27 por cento). A presença do haplótipo 3 em 2 por cento dos cromossomos dos Mapuches é uma evidência de mistura com indivíduos de ancestralidade africana. Devido ao alto número de haplótipos, a heterozigosidade medida pelo índice Gini-Simpson é mais alta nos Mapuches do que nos índios brasileiros. A distribuçäo haplotípica nos Mapuches é também significativamente diferente da observada nas tribos brasileiras. Essa heterogeneidade poderia ser parcialmente explicada pela mistura com populaçöes näo-indígenas.

Genetic aspects of Schistosoma mansoni infection severity

A variabilidade genética em 13 sistemas proteicos foi investigada em uma amostra de 61 pacientes com hepatosplenomegalia (H) esquistossomótica e 61 com a forma intrestinal (I) doença, provenientes de uma regiäo endêmica (Catolandia, estado da Bahia). Foi verificada apenas uma diferença significante nas distribuiçöes genotípicas de pacientes H e I. Os homozigotos GLO*1/GLO*11 têm uma incidência relativa da forma hepatosplênica 4 vezes maior e os heterozigotos GLO*1/GLO*2 3 vbezes maior do que os homozigotos GLO*2/GLO*2

Alpha thalassemia frequency in newborn children from Porto Alegre, Brazil

Foram estudadas 599 amostras de sangue do cordäo umbilical de recém-nascido de Porto Alegre, através de métodos eletroforéticos. A prevalência de Hb Bart's foi de 3,7%, com uma freqüência maior em bebês negros (5,4%) do que em brancos (2,5%). Vinte e um recém-nascidos apresentaram níveis de Hb Bart's entre 1 e 4%, e um 5,1% desta hemoglobina. Esta criança apresentou uma reduçäo no VCM e HCM compatíveis com o traço talassêmico, sendo, portanto, classificada como homozigota para talassemia alfa+, enquanto os recém-nascidos com níveis mais baixos de Hb Bart's foram considerados heterozigotos para esta condiçäo. Cálculos de máxima verossimilhança indicaram que este método detecta somente a metade dos indivíduos-alfa/alfa alfa. Sendo assim, a prevalência do haplótipo-alfa foi estimada em 6% e 2,5% entre negroides e caucasóides, respectivamente. O número de eritrócitos e outros parâmetros hematológicos, a idade gestacional, o peso e os índices de Apgar näo diferiram significativamente entre os bebês e os portadores da Hb Bart's

Mobility, blood genetic traits and race mixture in the Amazonian population of Oriximiná

Duzentos e seis indivíduos foram estudados, de maneira variável, com relaçäo a 16 sistemas genéticos que se expressam no sangue, informaçäo concomitante tendo sido obtida quanto à migraçäo individual, distâncias e genitor-prole, e índices de exogamia. Este grupo pode ser caracterizado como tendo mobilidade moderada, com um aumento no número de indivíduos nascidos localmente, mas também migraçäo aumentada daqueles nascidos fora de Oriximiná e agora vivendo lá, com o tempo. Com algumas exceçöes, as freqüências observadas para essas varoáveis säo similares às obtidas em outra populaçäo amazônica (Parintins). Diferenças genéticas com relaçäo a outros grupos do norte näo säo marcantes, estando principalmente confinadas aos valores de ABO*O, ESD*2 e RH*D. A prevalência obtida para este último marcador (33%) é a maior encontrada até agora na regiäo. De interesse especial, devido à sua raridade, foi a detecçäo de PGM2*11, ACP*R e ALB*Maku. O grau estimado de mistura acumulada encontrado em Oriximiná (57% Branco, 15% Negro e 28% Indígena) é similar àqueles obtidos em Manaus e Belém, mas total ou parcialmente diferente daqueles de Trombetas, Parintins e Coari. Estes estudos devem ser ampliados para a delineaçäo do perfil principal e da variabilidade genética a ser ampliados para a delineaçäo do perfl principal e da variabilidade genética a ser esperada em comunidades amazônicas