The mutational repertoire of uterine sarcomas and carcinosarcomas in a Brazilian cohort: A preliminary study

OBJECTIVES: The present study aimed to contribute to the catalog of genetic mutations involved in the carcinogenic processes of uterine sarcomas (USs) and carcinosarcomas (UCSs), which may assist in the accurate diagnosis of, and selection of treatment regimens for, these conditions. METHODS: We performed gene-targeted next-generation sequencing (NGS) of 409 cancer-related genes in 15 US (7 uterine leiomyosarcoma [ULMS], 7 endometrial stromal sarcoma [ESS], 1 adenosarcoma [ADS]), 5 UCS, and 3 uterine leiomyoma (ULM) samples. Quality, frequency, and functional filters were applied to select putative somatic variants. RESULTS: Among the 23 samples evaluated in this study, 42 loss-of-function (LOF) mutations and 111 missense mutations were detected, with a total of 153 mutations. Among them, 66 mutations were observed in the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) database. TP53 (48%), ATM (22%), and PIK3CA (17%) were the most frequently mutated genes. With respect to specific tumor subtypes, ESS showed mutations in the PDE4DIP, IGTA10, and DST genes, UCS exhibited mutations in ERBB4, and ULMS showed exclusive alterations in NOTCH2 and HER2. Mutations in the KMT2A gene were observed exclusively in ULM and ULMS. In silico pathway analyses demonstrated that many genes mutated in ULMS and ESS have functions associated with the cellular response to hypoxia and cellular response to peptide hormone stimulus. In UCS and ADS, genes with most alterations have functions associated with phosphatidylinositol kinase activity and glycerophospholipid metabolic process. CONCLUSION: This preliminary study observed pathogenic mutations in US and UCS samples. Further studies with a larger cohort and functional analyses will foster the development of a precision medicine-based approach for the treatment of US and UCS.

Avaliação do perfil de hipermetilação dos genes P16INK4a e MGMT em câncer de pênis / Hypermethylation profile evaluation of the genes P16INK4a e MGMT in penile cancer

O carcinoma de pênis é um tumor pouco frequente. No entanto, em países em desenvolvimento o trata-se uma doença comum e em algumas regiões é o câncer mais frequente em homens. O principal fator clínico para determinação do prognóstico é a presença de metástases linfonodais, que está associada a redução significativa da sobrevida dos pacientes com câncer de pênis. Porém, até o presente momento não foi possível estabelecer marcadores clínicos ou moleculares de prognóstico. No presente estudo, foi avaliada a presença de hipermetilação nos genes CDKN2A e MGMT em amostras de carcinoma epidermóide (CE) de pênis. Além disso, os níveis de expressão das proteínas codificadas por esses genes (p16 e MGMT, respectivamente) foram quantificados e sua associação com o status de metilação do gene avaliada. A frequência de hipermetilação, o padrão de expressão e os dados clínicos e anatomopatológicos foram analisados na tentativa de identificar possíveis marcadores de prognóstico para os pacientes com CE de pênis. A frequência de hipermetilação dos genes CDKN2A e MGMT foi avaliada em 128 amostras incluídas em parafina. Nenhum dos casos apresentou metilação do gene CDKN2A e o gene MGMT apresentou-se metilado em 57,4% dos casos. A análise dos níveis de expressão das proteínas p16 e MGMT, em 351 casos, indicou que em 33,2% e 12,6%, respectivamente, ocorreu redução na expressão proteica. Não houve associação entre a presença de hipermetilação do gene MGMT e a expressão da proteína. Níveis reduzidos de expressão de MGMT foram mais frequentes em pacientes com tumores com espessura maior do que 5 milímetros e em pacientes com linfonodos positivos ao exame clínico. Dentre os fatores clínicos e anatomopatológicos, o estadiamento N clínico, o grau de diferenciação do tumor e a invasão perineural se mostraram variáveis independentes de risco para a ocorrência de metástases linfonodais e para redução da sobrevida. ...