Ketoconazole therapy: an efficacious alternative to achieve eucortisolism in patients with Cushing's syndrome

El síndrome de Cushing (SC) es un trastorno grave que requiere frecuentemente tratamiento medicamentoso. Cincuenta y cuatro pacientes (44 mujeres, 10 varones) de 14-63 años de edad con SC, recibieron ketoconazol (KTZ) previo a cirugía (n=27), como complemento luego de cirugía y/o radioterapia (n=16), o como tratamiento primario (n=11). La dosis de mantenimiento fue de 600 (500 - 600) mg/día (mediana-IC95) durante 15 días a 13 años. Los signos clínicos, hepatograma y cortisol libre urinario (CLU) fueron evaluados antes y durante tratamiento con KNZ. El CLU cayó a valores normales o subnormales en 85% de los pacientes, 5 a 150 días luego de iniciar el tratamiento; aún sin normalizar, el CLU disminuyó a 12-48% de los valores pre-tratamiento en el resto de los pacientes acompañándose de mejoría de los signos clínicos. Los efectos colaterales fueron: insuficiencia adrenal (18.5%), toxicidad hepática reversible (11%), "rash" cutáneo (5.5%) e intolerancia gástrica (3.7%); en 11% de los pacientes se observó un fenómeno de "escape". Veinticuatro pacientes (44.4%) fueron tratados por períodos prolongados, de uno a trece años. Este estudio confirma que el KTZ constituye un tratamiento eficaz y generalmente bien tolerado del SC, en particular: a) como preparación para cirugía b) en casos de hipercortisolismo residual luego de cirugía o en espera de resultados de radioterapia, c) como una alternativa razonable en pacientes con SC de origen desconocido y, d) como tratamiento crónico en casos de hipercortisolismo no resuelto luego de fracaso de las terapéuticas habituales.

Cushing's syndrome (CS) is a serious condition requiring drug management in diverse clinical settings. Fifty four patients (44 females, 10 males) with CS, aged 14-63, received ketoconazole (KTZ) prior to surgery (n= 27), as complementary therapy after surgery and/or radiotherapy (n= 16), or as primary treatment (n= 11). It was given at a 600 (500 - 600) mg/day (median - CI95) maintenance dose for periods ranging from 15 days to 13 years. Clinical signs, hepatic enzymes and urinary free cortisol (UFC) were evaluated before and during KTZ treatment. UFC normalised or decreased to subnormal values in 85% of the patients, in 5 to 150 days after starting treatment; although failing to normalise, UFC decreased to 12-48% of pre-treatment values in the remaining patients. Clinical signs improved throughout. Side effects were adrenal insufficiency (18.5%), reversible hepatic toxicity (11%), allergic skin rash (5.5%) and gastric intolerance (3.7%); in 11% of patients, an "escape phenomenon" was observed. Twenty-four out of the total (44.4%) were treated for prolonged periods, from one up to 13 years. In conclusion, this study confirms that KTZ is an effective and generally well tolerated treatment for CS particularly: a) shortly before surgery, b) because of persistent hypercortisolism after surgery or awaiting the results of radiotherapy, c) as a reasonable option in patients with CS of unknown aetiology and, d) as long-term therapy in any case of unsolved hypercortisolism after failure of current treatments.

Diagnostico por imagenes en la enfermedad de Cushing y su correlacion con la evolucion postquirurgica / Image diagnosis in Cushing's disease and its correlation with postsurgical evolution

El objetivo de este trabajo es evaluar la sensibilidad (S) de la tomografía computada (TC) y la resonancia magnética nuclear (RMN) para visualizar un adenoma pituitario en pacientes con enfermedad de Cushing (EC) y correlacionar los hallazgos con la evolución postquirúrgica. Se estudiaron en forma retrospectiva los hallazgos por imágenes de 44 pacientes con EC. Se evaluaron 23 TC y 29 RMN obtenidas previamente a la cirugía hipofisiaria. Se los clasificó como curados o no curados según los criterios bioquímicos y clínicos y la evolución postquirúrgica. De las 23 TC, 13 evidenciaron adenoma y 10 fueron negativas, con una S de 56.5 por ciento. Para la RMN la S fue mayor (86.0 por ciento; P: 0.037, con correción de Yates) con 25 imágenes positivas y 4 negativas de las 29 realizadas. De los 44 casos estudiados 31 (70.5 por ciento, IC 0.70 + 0.13) curaron (27 total, 4 parcial): 23 tenían diagnóstico prequirúrgico por TC y/o RMN. Trece pacientes persistieron con EC con bioquímica de hipercortisolismo. En 11 de ellos se había localizado el adenoma antes de la cirugía. El diagnóstico de enfermedad de Cushing fue confirmado por histología en 33 casos, no lográndose evidenciar tejido tumoral en los 11 restantes. La tasa de remisión fue significativamente mayor en el grupo con confirmación anatomo-patológica, 82 por ciento vs 36 por ciento respectivamente (P< 0.0078). En conclusión: 1) la RMN tendría mayor S que la TC para la localización de un adenoma en la enfermedad de Cushing (P: 0.0373, luego de correción de Yates), confirmando los datos de la literatura; 2) no se halló correlación entre ausencia de imagen y falta de curación; 3) la tasa de remisión es significativamente mayor en los casos con verificación histológica del adenoma pituitario.