Virus y cáncer humano: genética molecular del cáncer cervicouterino / Virus and human carcinoma: molecular genetic and cervical carcinoma

El cáncer es un proceso multifactorial y con múltiples etapas. Los protooncogenes, antioncogenes y virus oncogénicos están involucrados en el desarrollo de diversas neoplasias. La expresión alterada de los protooncogenes (por mutaciones, rearreglos o amplificaciones), así como la cooperación entre ellos puede llevar a la célula a una estado transformado. Los genes p53 y RB codifican para dos proteínas antioncogénicas que regulan las decisiones celulares de proliferación o diferenciación. La ausencia de RB (pérdida de ambos alelos) lleva a la liberación de factores de transcripción. p53 en su forma mutada, favorece el crecimiento celular. El cáncer cervicouterino ejemplifica claramente la intervención de este tipo de factores en su desarrollo. Los papilomavirus humanos genitales (PVH) estan implicados en su etiología como iniciadores de la proliferación celular. La inactivación de las proteínas antioncogénicas p53 y p105 RB porparte de los oncogenes virales E6 y E7, respectivamente, mantiene el estado de divición celular continua. Adicionalmente, la participación de ooncogenes expresados en forma alterada (c-myc) y otros cofactores contribuyen a modificar los periodos de latencia y la gravedad de la enfermedad

Regulación genética de los papilomavirus humanos genitales / Genetic regulation of human genital papillomavirus

Los papilomavirus humano (PVH) infectan epitelios estratificados queratinizados con una alta especificidad y están asociados con la aparición y persistencia de neoplasias benignas y malignas. Los elementos que dirigen la expresión genética de estos virus se localizan en una región no codificadora conocida como región larga de control (RLC). Al inicio del ciclo viral, una combinación particular de factores celulares que interactúan con la RLC promueven la transcripción temprana de los oncogenes virales E6 y E7. Estos favorecen la división celular interrumpiendo los mecanismos regulatorios celulares: E6 se une a la proteína supresora de tumor p35 y E7 se une a p105RB. La continuidad en la transcripción temprana conlleva al aumento gradual de las proteínas virales E1 y E2. La proteína E2 impide la transcripción temprana y confiere especificidad de unión a E1, la cual promueve la replicación viral. El cese paulatino de la transcripción de los oncogenes virales a través de la represión por E2, libre la regulación del crecimiento celular mediada por p53 y p105RB, permitiendo que la diferenciación celular progrese. Es entonces cuando el promotor tardío funciona para la producción de las proteínas de la cápside viral L1 y L2, permitiendo la maduración de viriones en los estratos superiores del epitelio. La disrupción del gen E2 durante un evento de integración del genoma viral, impide la progreción del ciclo vira y la entrada del programa de diferenciación de la célula epitelial, sosteniendo el estado transformado producido por E6 y E7

Human papillomavirus (HPV) specifically infect stratified epithelial cells, causing benign and malignant neoplasia. Several elements directing this virus' genetic expression are present in a non-coding region called LCR. HPV infection starts in the basal cells of stratified epithelia, where a particular combination of cellular factors interacting with the LCR starts the transcription of the viral E6 and E7 oncogenes. The E6 and E7 genes alter the cell cycle because they interact and inactivate tumor suppressor proteins: E6 binds and degrades protein p53 and E7 associates with p105RB. E1 and E2 are the next synthesized proteins. E2 blocks the early transcription and permits E1 specific binding to the viral origin of replication located within the lcr, initiating the viral genome replication. Following the course of viral infection, the E2-induced E6 and E7 down-regulation releases p53 and p105RB proteins, and the differentiation process can continue. Then, a putative late promoter can activate the capsid genes L1 and L2. At this step, mature virions can be detected in the upper layers of the epithelium. Disruption in E2 gene transcription is usually associated to genital malignant neoplasia. In the absence of E2, E6 and E7 remain constitutively expressed, sustaining the immortality of the infected cell and blocking the epithelial differentiation program.