ABSTRACT
Atualmente muitos grupos de pesquisa estão empenhados em desvendar a função da forma celular da proteína prion, PrPc. PrPc é uma isoforma normal da proteína prion infecciosa (PrPsc-proteína prion scrapie) relacionada às Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis (TSEs), genericamente designadas por doenças priônicas. Uma das maneiras de esclarecer o papel de PrPc é investigar moléculas ligantes e associá-las a fenômenos biológicos. As funções propostas para PrPc vão desde atividade semelhante a superóxido dismutase, proteção contra estresse oxidativo, diferenciação neuronal à sinalização. Em 1997, descrevemos um receptor/ligante para PrPc utilizando o princípio da hidropaticidade complementar. No presente trabalho, apresentamos o isolamento e identificação deste ligante de PrPc como sendo STI1 (?Stress inducible protein 1?), uma co-chaperonina. In vitro, a STI1 interage com PrPc de maneira específica, saturável e com alta afinidade (Kd=10-7M). Ex vivo, a interação entre PrPc e STI1, possui efeito neuroprotetor ao ativar a via de PKA (Proteína quinase dependente de AMPc), além disso, promove crescimento neurítico através da via de MAPK (Proteína quinase ativada por mitógeno) em neurônios do sistema nervoso central. Paralelamente, mostramos que PrPc atua como um ligante de proteínas de matriz extracelular: vitronectina e laminina. A interação entre vitronectina e PrPc leva ao crescimento axonal de células do sistema nervoso periférico. Ao interagir com laminina, PrPc induz formação e manutenção de neuritos e se mostra importante para os mecanimos de consolidação da memória de curta e longa duração, sendo que este processo requer a ativação de vias clássicas de sinalização (PKA/MAPK). Assim, a caracterização das interações PrPc-STI1, PrPc-Vn e PrPc-Ln representa contribuições importantes para a elucidação do papel biológico de PrPc...(AU)
owadays, many research groups are interested in unraveling the role of the cellular prion protein, PrPc, which is the normal isoform of protein associated with the Transmissible Spongiform Encephalopaties (TSEs), generically designated prion diseases. Several biological roles for PrPc have been proposed. In 1997, our group described a PrPc receptor/ligand based on the complementary hydropathy theory. Herein, we showed the identification of the PrPc receptor/ligand as STI1, or Stress inducible protein 1. In vitro studies demonstrated that STI1 is a specific, saturable and high affinity ligand for PrPc (Kd=10-7M). Ex vivo, PrPc-STI1 interaction promoted neurite outgrowth through MAPK (Mitogen activated protein kinase) and showed neuroprotective effects by activating PKA (cAMP-dependent protein kinase) in central nervous system neurons. We also demonstrated that PrPc act as an extracellular matrix protein receptor for vitronectin (Vn) and laminin (Ln). The interaction between Vn and PrPc led to axonal outgrowth in peripheral nervous system. Upon its interaction with Ln, PrPc induced formation and maintenance of neurites and participated in short and long term memory consolidation mechanisms by activating classical signaling pathways (PKA/MAPK). Thus, the characterization of PrPc-STI1, PrPcVn and PrPc-Ln interactions represents important contributions for the elucidation of PrPc physiological roles (AU)