Angiogênese coronariana como resposta endógena da isquemia miocárdica no adulto / Coronary angiogenesis as an endogenous response to myocardial ischemia in adults / Angiogénesis coronaria como respuesta endógena de la isquemia miocárdica en el adulto

O processo de angiogênese envolve uma sequência complexa de estímulos e respostas integradas, como estimulação das células endoteliais (CE) para sua proliferação e migração, estimulação da matriz extracelular, para atração de pericitos e macrófagos, estimulação das células musculares lisas, para sua proliferação e migração, e formação de novas estruturas vasculares. Angiogênese é principalmente uma resposta adaptativa à hipóxia tecidual e depende do acúmulo do fator de crescimento induzido pela hipóxia (FIH-1 α) na zona do miocárdio isquêmico, que serve para aumentar a transcrição do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e seus receptores VEGF-R, pelas CE em sofrimento isquêmico. Esses passos envolvem mecanismos enzimáticos e proteases ativadoras do plasminogênio, metaloproteinases (MMP) da matriz extracelular (MEC) e cinases que provocam a degradação molecular proteolítica da MEC, bem como pela ativação e a liberação de fatores de crescimento, tais como: fator básico de crescimento dos fibroblastos (FCFb), VEGF e fator de crescimento insulínico-1 (FCI-1). Posteriormente, vem a fase intermediária de estabilização do novo broto neovascular imaturo e a fase final de maturação vascular da angiogênese fisiológica. Como conclusões generalizáveis, é possível afirmar que a angiogênese coronária em adultos é, fundamentalmente, uma resposta parácrina da rede capilar preexistente em condições fisiopatológicas de isquemia e inflamação.

The process of angiogenesis involves a complex sequence of stimuli and integrated responses, such as stimulation of endothelial cells (ECs) for their proliferation and migration, stimulation of the extracellular matrix (ECM) for the attraction of pericytes and macrophages, stimulation of smooth muscle cells for their proliferation and migration, and formation of new vascular structures. Angiogenesis is mainly an adaptive response to tissue hypoxia and depends on the accumulation of the hypoxia-inducible factor (HIF-1α) in the ischemic myocardial area, which increases the transcription of the vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors VEGF-R by the ECs undergoing ischemia. Those steps involve enzymatic mechanisms and plasminogen activator proteases, metalloproteinases (MMP) of the ECM, and kinases that cause proteolytic molecular degradation of the ECM and activation and release of growth factors, such as: basic fibroblast growth factor (bFGF), VEGF, and insulin growth factor-1 (IGF-1). In the intermediate phase, stabilization of the immature neovascular sprout occurs. The final phase is characterized by vascular maturation of the physiological angiogenesis. In conclusion, coronary angiogenesis in adults is fundamentally a paracrine response of the preexisting capillary network under pathophysiological condition of ischemia and inflammation.

El proceso de angiogénesis involucra una serie compleja de estímulos y de respuestas integradas, como la estimulación de las células endoteliales (CE), para su proliferación y migración, estimulación de la matriz extracelular, para la atracción de pericitos y macrófagos, estimulación de las células musculares lisas, para su proliferación y migración, y formación de nuevas estructuras vasculares. La angiogénesis es principalmente una respuesta adaptativa a la hipoxia tisular y depende de la acumulación del factor de crecimiento inducido por la hipoxia (FIH-1 α) en la zona del miocardio isquémico, que sirve para aumentar la transcripción del factor de crecimiento endotelial vascular (con sus siglas en inglés: VEGF vascular endotelial growth factor), y sus receptores VEGF-R, por las CE en el sufrimiento isquémico. Esos pasos aglutinan mecanismos enzimáticos y proteasas activadoras del plasminógeno, metaloproteinasas (MMP) de la matriz extracelular (MEC), y cinasas que provocan la degradación molecular proteolítica de la MEC, como también la activación y la liberación de factores de crecimiento, tales como: factor básico de crecimiento de los fibroblastos (FCFb), VEGF y factor de crecimiento insulínico-1 (FCI-1). Posteriormente, viene la fase intermedia de estabilización del nuevo brote neovascular inmaduro y la fase final de maduración vascular de la angiogénesis fisiológica. Como conclusiones generales, podemos afirmar que la angiogénesis coronaria en adultos es fundamentalmente, una respuesta paracrina de la red capilar preexistente en condiciones fisiopatológicas de isquemia e inflamación.

Revascularización miocárdica biológica complementaria a la revascularización miocárdica quirúrgica convencional. Comunicación preliminar de estudio prospectivo de casos y controles, randomizado y doble ciego / Biological myocardial revascularization complementary to conventional surgical myocardial revascularization Preliminary communication of a prospective, randomized, double-blind case-control study

Introducción: la revascularización miocárdica quirúrgica (RVMQ) incompleta es un factor determinante en la reaparición precoz de angina y determina una menor sobrevida para los pacientes. Objetivo: el objetivo del presente trabajo es evaluar la eficacia perfusional de la terapia angiogénica celular con células derivadas de la médula ósea (CMO) autólogas por inyección directa intramiocárdica complementaria a la RVMQ convencional. Material y método: la evaluación perfusional luego de la cirugía se realiza a los tres, seis y 12 meses mediante SPECT y ecocardiograma Doppler Tisular-Strain (DTI-Strain). Resultados: en esta comunicación preliminar (precedida por ocho casos pilotos) se reportan resultados de cuatro pacientes (dos casos y dos controles) que completaron el seguimiento al tercer mes, teniendo todos oclusión crónica de coronaria derecha (CD) sin recanalización, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) media de 50%. En los territorios de la descendente posterior (DP) y posterolateral (PL) de CD se inyectó un promedio de 5,7 x 106 células CD34+ autólogas en un volumen promedio de 5 ml por territorio. En el control perfusional con SPECT al tercer mes de los casos se registró un incremento perfusional en los territorios inyectados de aproximadamente 10%. En los controles, los sectores miocárdicos no revascularizados tuvieron un decremento perfusional en promedio de 3%. En el DTI-Strain se observó mejoría de los valores en todas las muestras estudiadas en el caso con FEVI conservada, y peoría en el caso con FEVI en rango inferior. La terapia celular angiogénica con CMO autólogas por vía intramiocárdica tiene beneficios prefusionales, es una técnica factible y segura complementaria al tratamiento quirúrgico.

Summary Introduction: incomplete surgical myocardial revascularization is a determining factor for early flare of subsequent angina which results in lower patient survival. Objective: the present study aims to evaluate the perfusional efficacy of cell angiogenic therapy, using autologic bone-marrow derived stem cells, by means of direct intramyocardial injections, as a complementary therapy when combined with myocardial surgical revascularization. Method: perfusional assessment subsequent to surgery is performed after three, six and twelve months with Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) and DTI-Strain. Results: the present preliminary communication/notice (preceded by eight pilot cases) reports results obtained in four patients (two cases and two controls), completed follow-up in the third month, all of which evidenced chronic right coronary (RC) occlusion with no reversal, 50% average left ventricle ejection fraction. An average of 5.7 x 106 CD34+ autologic cells was injected into the descending posterior and posterolateral territory. The average injection volume was 5 ml per territory. Upon SPECT perfusional control in the third month, a 10% perfusional increase was detected in the injected territories. As to the control cases, nonrevascularized myocardial sectors evidenced a perfusional decrease of 3%, on average. DTI-Strain showed values improvement for all samples studied in the case of the preserved left ventricle ejection fraction (LVEF), and worsening in the LVEF lower range. Angiogenic cell therapy by intramyocardial autologic bone-marrow stem cells implies perfusional benefits. It is a feasible and safe technique to complement surgical treatment.

Résumé Introduction: la revascularisation myocardique chirurgicale (RVMQ) incomplète est un facteur primordial à la réapparition précoce d’angine et détermine une survie raccourcie des patients. Objectif: le but de ce travail est d’évaluer l’efficacité de perfusion de la thérapie angiogénique cellulaire avec des cellules extraites de la moelle osseuse (CMO) autologues par injection directe intra-myocardique complémentaire à la RVMQ conventionnelle. Matériel et méthode: l’évaluation de la perfusion post-chirurgicale est faite trois, six et douze mois après avec SPECT et échocardiogramme Doppler Tisular-Strain (DTI-Strain). Résultats: dans cette communication préalable, précédée de huit cas pilotes, on reporte les résultats de quatre patients (deux cas et deux contrôles) ayant complété le suivi au bout de trois mois et présentant tous occlusion chronique de coronaire droite (CD) sans recanalisation, fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) moyenne de 50%. Dans les territoires de la descendante postérieure (DP) et postéro latérale (PL) de CD on a injecté une moyenne de 5,7 x 106 cellules CD34+autologues dans un volume moyen de 5 ml par territoire. Lors du contrôle de perfusion avec SPECT des cas au troisième mois, on a repéré une hausse de perfusion dans les territoires injectés de 10% environ, les secteurs myocardiques non revascularisés ayant subi une décroissance perfusionnelle de 3% environ. Au DTI-Strain, on a observé une amélioration des valeurs dans tous les échantillons prélevés au cas de FEVG conservée et aggravation au cas avec FEVG à rang inférieur. La thérapie cellulaire angiogénique avec CMO autologues par voie intra-myocardique a des bénéfices de perfusion, est une technique faisable et sûre complémentaire au traitement chirurgical.

Resumo Introdução: a revascularização cirúrgica incompleta do miocárdio (RVCM) é um fator determinante no reaparecimento precoce da angina que implica uma sobrevida menor para os pacientes. Objetivo: o objetivo deste trabalho é avaliar a eficácia perfusional da terapia angiogênica celular com células autólogas obtidas da medula óssea por injeção direta intra-miocárdica como complemento a RVCM tradicional. Material e método: a avaliação perfusional pós-cirurgia é feita aos três, seis e doze meses usando SPECT e ecocardiograma Doppler Tisular-Strain (DTI-Strain). Resultados: nesta comunicação preliminar, (depois de oito casos piloto) relatamos os resultados de quatro pacientes (dois casos e dois controles) que terminaram o seguimento no terceiro mês, todos com oclusão crônica de coronária direita (CD) sem recanalizaçao com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) média de 50%. Na região do ramo descendente posterior (DP) e póstero-lateral (PL) da CD, injetaram-se uma média de 5,7 x 106 células CD34+ autólogas em um volume médio de 5 ml por região. No controle perfusional dos casos, realizado no terceiro mês, foi registrado um aumento da perfusão nas regiões injetadas de aproximadamente 10%. Nos controles, os setores do miocárdio não revascularizados apresentaram uma redução média da perfusão de 3%. No DTI-Strain foi observada uma melhora dos valores em todas as amostras estudadas no caso com FEVE conservada, e uma piora no caso com FEVE com valor inferior. A terapia celular angiogênica com CMO autólogas por via intra-miocárdica apresenta melhoras da perfusão, é uma técnica viável e segura, complementar ao tratamento cirúrgico.

Coartacão de aorta em criancas até um ano: análise de 20 anos de experiência / Coarctation of the aorta in infants under one year of age: an analysis of 20 years of experience

OBJETIVO: Revisão da experiência com diversas técnicas de correcão empregadas, nos últimos 20 anos, em criancas menores de um ano de idade. MÉTODOS: No período de 1978 a 1998, foram operados 148 pacientes (pc) consecutivos com coartacão de aorta (CoAo) com até um ano de idade, com ou sem defeitos intracardíacos associados. A idade apresentou mediana de 50 dias, 92 pc do sexo feminino (62,1 por cento). O peso foi de 4.367n1.897 gramas. O seguimento foi em média de 1.152n1.462 dias. A populacão foi dividida em 3 grupos: Grupo I, CoAo isolada: 74 pc (50 por cento); Grupo II, CoAo e comunicacão interventricular (CIV): 41 pacientes (27,7 por cento) e Grupo III, CoAo com malformacões complexas: 33 pc (22,3 por cento). RESULTADOS: Mortalidade total foi 43 pc (29 por cento): com menos de 30 dias, foi 53 por cento, p=0,009, OR=4,5, entre 31 e 90 dias, foi 14,7 por cento, p=0,69, e acima de 91 dias, 15 por cento, p=0,004. A probabilidade de sobrevida atuarial de toda a populacão foi de 67 por cento aos 5 e 10 anos. Trinta e seis pacientes (24,3 por cento) recoartaram, dos quais 18 pacientes (50 por cento) tinham menos de 30 dias, OR=6,35. A incidência de recoartacão foi com a técnica de Waldhausen em 4 pacientes (10 por cento) e com a término-terminal clássica em 19 pacientes (26 por cento) p=0.03, e a istmoplastia em 6 pacientes (37,5 por cento). A probabilidade de sobrevida atuarial livre de recoartacão aos 5 e 10 anos foi de 69 por cento com a técnica de Waldhausen e 63 por cento com a técnica término-terminal clássica. CONCLUSAO: Pacientes com menos de 30 dias apresentaram risco aumentado de mortalidade e recoartacão. A técnica de Waldhausen em pacientes com mais de 30 dias mostrou-se efetiva. A técnica término-terminal clássica mostrou não ser uma boa opcão em todas as faixas etárias, sendo imperativo executar variantes técnicas como término-terminal estendida.

Valvoplastia sem suporte em crianças com anomalias congênitas da valva mitral: resultados clínicos tardios / Unsupported valvuloplasty in children with congenital mitral valve anomalies: late clinical results

OBJECTIVE: To analyze late clinical evolution after surgical treatment of children, with reparative and reconstructive techniques without annular support. METHODS: We evaluated 21 patients operated upon between 1975 and 1998. Age 4.67 + or - 3.44 years; 47.6 percent girls; mitral insufficiency 57.1 percent (12 cases), stenosis 28.6 percent (6 cases), and double lesion 14.3 percent (3 cases). The perfusion 43.10 + or - 9.50min, and ischemia time were 29.40 + or - 10.50min. The average clinical follow-up in mitral insufficiency was 41.52 + or - 53.61 months. In the stenosis group (4 patients) was 46.39 + or - 32.02 months, and in the double lesion group (3 patients), 39.41 + or - 37.5 months. The echocardiographic follow-up was in mitral insufficiency 37.17 + or - 39.51 months, stenosis 42.61 + or - 30.59 months, and in the double lesion 39.41 + or - 37.51 months. RESULTS: Operative mortality was 9.5 percent (2 cases). No late deaths occurred. In the group with mitral insufficiency, 10 (83.3 percent) patients were asymptomatic (p=0.04). The majorit y with mild reflux (p=0.002). In the follow-up of the stenosis group, all were in functional class I (NYHA); and the mean transvalve gradient varied between 8 and 12mmHg, average of 10.7mmHg. In the double lesion group, 1 patient was reoperated at 43 months. No endocarditis or thromboembolism were reported. CONCLUSION: Mitral stenosis repair has worse late results, related to the valve abnormalities and associated lesions. The correction of mitral insufficiency without annular support showed good long-term results

Técnicas reparadoras em crianças com anomalias congênitas da valva mitral: resultados clínicos tardios / Valve repair techniques in children with congenital mitral valve anomalies: late clinical results

Background: Congenital mitral valve disease is associated with complex deformities of mitral apparatus. Annular support should be avoided in children and adolescents. Since 1975 we have employed non-supported techniques for mitral repair. Objective: This paper presents long term clinical results for repair in congenital mitral valve disease in children under 12 years of age. Patients and Methods: This series comprises 21 patients operated from 1995 to 1998. Mean age 4.6 ñ 3.4 years. Female sex 47.6 per cent mitral regurgitation in 57.1 per cent (12 pt), stenosis 28.6 per cent (6 pt) and mixed lesion 14.3 per cent (3 pt). Perfusion time was 43.1 ñ 9.5 min and ischemic time 29.4 ñ 10.5 min. Follow-up time was 41.5 ñ 53.6 months for the regurgitation group (12 pt) and 46.3 ñ 32.0 months for the stenosis group (4 pt followed). Results: Operative mortality was 9.5 per cent (2 cases), both in the stenosis group. There was no late death. In the regurgitation group, 10 pt (83.3 per cent) were assymptomatic. Echocardiographic control at a mean follow-up time of 37.1 ñ 39.5 months showed, in 9 cases, 1 without reflux, 6 mild and 2 moderate reflux. There was 1 reoperation at 48 months post operative for a new valve repair. In the stenosis group, there were 4 patients followed, all in functional class I, 2 without drugs. Echo control at a mean follow-up time of 42.6 ñ 30.5 months showed mean gradient from 8 to 12 mmHg. The mixed lesion group had 1 reoperation after 43 post-operative months. There were no cases of endocarditis or thromboembolism. Conclusion: Mitral valve repair in congenital lesions is associated with good late results. The majority of cases remain assymptomatic and free of reoperations. Failures are related to complexity of deformities. Rings on annular support are not necessary. Repair of regurgitation performs better than these for stenosis.