Análisis de mutaciones BRAF y NRAS de tumores tiroideos en pacientes de Argentina / Analysis of BRAF and NRAS mutations in thyroid tumors in patients from Argentina

Resumen Introducción : Se ha descrito que alteraciones molecu lares de las células foliculares tiroideas en el gen BRAF o en NRAS están asociadas con el proceso de carcinogé nesis. Nuestro objetivo fue conocer la frecuencia muta cional de BRAF y NRAS a partir de muestras de punción aspirativa con aguja fina (PAAF) en nuestra población. Métodos : Se analizó por qPCR el estado mutacional de BRAF (codón 600) y NRAS (codón 61) de 193 mues tras obtenidas por PAAF de nódulos sospechosos y se comparó con los datos de la anatomía patológica de 115 pacientes. Resultados : La mutación BRAF se identificó en 40 muestras (74.1%) de las punciones categorizadas como Bethesda VI (n = 54). En las muestras que se correspon dieron con carcinoma papilar de tiroides (CPT) variante clásica por histología (n = 47), el 70% presentó la muta ción, mientras que en los otros subtipos la prevalencia fue más baja (p = 0.013). En muestras de lesión folicular (n = 36), el 50% de los carcinomas foliculares resultaron positivos para NRAS pero solo el 6.7% de los adenomas presentaron esta variación. La presencia de mutación BRAF y CPT se asociaron con metástasis en los gan glios linfáticos (p = 0.014) y mayor riesgo relativo de recurrencia según el Consenso Argentino Intersocietario (RR = 6.77, p = 0.022). No hubo diferencias significativas entre la mutación de BRAF y otras características de agresividad en CPT. Conclusión : La mutación de BRAF y NRAS se observa en un número significativo de CPT y carcinoma folicular, respectivamente, en nuestra población. La mutación BRAF se correlaciona significativamente con metástasis en los ganglios linfáticos.

Abstract Introduction : Molecular alterations in follicular cells in the BRAF or NRAS genes have been reported to be associated with the process of carcinogenesis. Our aim was to determine the mutational frequency of BRAF and NRAS in fine-needle aspiration (FNA) specimens in our population. Methods : The mutational status of BRAF (codon 600) and NRAS (codon 61) was analysed by qPCR in 193 FNA specimens from suspicious nodules and compared with pathological data of 115 patients. Results : BRAF mutation was identified in 40 samples (74.1%) of FNAs classified as Bethesda VI (n = 54). In samples histologically diagnosed as classic papillary thyroid carcinoma (cPTC, n = 47), mutation was observed in 70% of cases, while in other subtypes the prevalence was lower (p = 0.013). In FNA specimens of follicular lesions (n = 36), positivity for NRAS was found in 50% of the follicular carcinomas (FTCs), but only in 6.7% of adenomas. Finally, there was a significant correlation between BRAF and PTC with lymph-node metastasis (p = 0.014) and increased relative risk of recurrence based on the Argentine Intersociety Consensus (RR = 6.77, p = 0.022). No significant differences were found between BRAF mutation and other features of aggressiveness in PTC. Conclusion : BRAF and NRAS mutations are observed in a significant number of PTCs and FTCs, in our popu lation. There is a significant correlation between BRAF mutation and lymph-node metastasis.

Asociación entre índice de masa corporal y agresividad del carcinoma papilar de tiroides / Association between body mass index and aggressiveness of papillary thyroid carcinoma

El objetivo del estudio fue evaluar la asociación del índice de masa corporal (IMC) con las características clínico-patológicas y la recurrencia del carcinoma papilar de tiroides. La cohorte consistió en 208 pacientes con carcinoma papilar de tiroides diagnosticado en 2003-2014, en Buenos Aires, Argentina. El seguimiento fue semestral los primeros 2 años y luego anual. Los pacientes fueron agrupados según el IMC de la siguiente manera: IMC < 18.5 kg/m² (bajo peso); IMC ≥ 18.5 y < 25 kg/m² (peso normal); IMC ≥ 25 y < 30 kg/m² (sobrepeso); IMC ≥ 30 kg/m² (obesidad). Dos patólogos experimentados revisaron todas las muestras para determinar las características del tumor y la extensión de la enfermedad. La recurrencia tumoral fue evaluada mediante diagnóstico por imágenes y confirmación histológica. Se utilizó un análisis de regresión para identificar la asociación del IMC con las características clínico-patológicas del tumor y con la recurrencia. El aumento de 5 puntos en el IMC se asoció significativamente con mayor tamaño tumoral (OR 1.21; IC 95% 1.1-1.5; p = 0.01) y con mayor extensión extranodal de las metástasis cervicales (OR 1.11; IC95% 1.06-1.21; p = 0.03). No se observó asociación entre el aumento del IMC y el riesgo de recurrencia (HR 1.11; IC95% 0.91-1.22). En conclusión, se demostró una asociación directa del IMC con el tamaño tumoral y la extensión extranodal pero no con la recurrencia del tumor.

The aim of the study was to evaluate the association of the body mass index (BMI) with the clinical-pathological characteristics and the recurrence of papillary thyroid carcinoma. The cohort consisted of 208 patients with papillary thyroid carcinoma diagnosed in 2003-2014, in Buenos Aires, Argentina. The patients were grouped according to the BMI as follows: BMI <18.5 kg/m² (low weight); BMI ≥ 18.5 and < 25 kg/m² (normal weight); BMI ≥ 25 and < 30 kg/m² (overweight); BMI ≥ 30 kg/m² (obesity). Two experienced pathologists reviewed and cross-checked all pathology specimens to confirm diagnosis, tumor characteristics and extent of the disease. All patients were followed every 6 months for 2 years, and annually thereafter. Recurrences were searched by using diagnostic imaging and histological confirmation when necessary. Regression analysis was applied to define associations of BMI with clinical, pathological, and prognosis features of the disease. A 5-point increase in BMI was significantly associated with tumor size (OR 1.21; 95% CI 1.1-1.5; p = 0.01) and greater extranodal extension in cervical metastases (OR 1.11; 95% CI 1.06-1.21; p = 0.03). The analysis of prognostic variables showed no association between increase in BMI and risk of recurrence (HR 1.11; 95% CI 0.91-1.22). In conclusion, we found that BMI relates directly with tumor size and extranodal extension, but not with recurrence.

Estruma ovárico asociado con enfermedad de graves / Struma ovarii associated with Graves' disease

El hipertiroidismo se define como la producción excesiva de hormonas tiroideas a partir de tejido tiroideo maduro eutópico o ectópico. La prevalencia general de hipertiroidismo es 1.2%, y la causa más frecuente es la enfermedad de Graves. El estruma ovárico representa el 1% de todos los tumores ováricos y es una causa infrecuente de hipertiroidismo ectópico. Su comportamiento es benigno en más del 90% de los casos; usualmente asintomáticos, sólo el 8% se presentan con tirotoxicosis, y es infrecuente su asociación con enfermedad de Graves. Se comunica el caso de una paciente con esta infrecuente asociación.

Hyperthyroidism is defined as an excessive production of thyroid hormones by eutopic or ectopic mature thyroid tissue. The overall prevalence of hyperthyroidism is 1.2% and the most common cause is Graves' disease. Struma ovarii represents 1% of all ovarian tumors and is an uncommon cause of ectopic hyperthyroidism. It is benign in >90% of the cases; usually asymptomatic, and only 8% are presented with thyrotoxicosis, being rare its association with Graves' disease. We report the case of a patient with this association.

Síndrome de miembros inferiores post trasplante / Post-transplant distal limb syndrome

El síndrome de miembros inferiores post trasplante (SMIPT) es una entidad poco conocida con una prevalencia del 5% en pacientes con trasplante renal. Su diagnóstico se basa en la clínica, afectando predominantemente miembros inferiores de forma simétrica y bilateral, centellograma óseo y resonancia magnética nuclear (RMN). Tiene una evolución benigna y se cura sin secuelas. Presentamos el caso de un hombre de 37 años con antecedentes de enfermedad de Berger en 1999 que requirió diálisis trisemanal por 4 años (2009-2013) y posterior trasplante renal en julio del 2013. Consultó en enero del 2014 refiriendo dolor intenso en ambos pies, de inicio súbito, recordando la fecha exacta del inicio del dolor, sin relación con traumatismo, que impedía su deambulación. En el centellograma óseo se observó fijación patológica del radiotrazador en pies sin diferencia de captación entre ambos. Si bien aún no hay tratamiento específico, la evolución de esta enfermedad es benigna.

The post-transplant distal limb syndrome is a not well known entity, with a prevalence of 5% in patients with renal transplant. Its diagnosis is based on clinical symptoms, bone scintigraphy and MRI, it has a benign course and the patient recovers without sequel. We present the case of a 37-year-old male, with medical history of hypertension, Berger's disease in 1999 that required dialysis three times a week for four years (2009-2013) and renal transplant in 2013. The patient consults on January 2014 referring severe pain in both feet, with sudden onset; he remembers the exact date of the beginning of the pain and denies trauma, pain prevents ambulation. The bone scintigraphy shows pathological uptake in both feet with no difference between the two. Although there is no treatment for this disease, it has a benign course.

Hipoglicemia inducida por tumor fibroso solitario pulmonar: síndrome de Doege-Potter / Hypoglycemia induced by a solitary fibrous tumor of the lung or Doege-Potter syndrome: report of one case

We report the case of a 75-year-old man who was admitted to the hospital with symptoms of severe hypoglycemia. He had a history of solitary fibrous tumor diagnosed by Pathology after its complete surgical resection eight years before. The laboratory examination reported hypoglycemia with inhibited Insulin secretion. A computed tomography of the thorax revealed a large solid heterogeneous mass in the left hemithorax. Solitary fibrous tumor is a rare neoplasm. The association of solitary fibrous tumor and paraneoplastic hypoglycemia is known as Doege-Potter syndrome and occurs in less than 5% of all solitary fibrous tumors.

Lipodistrofia parcial familiar tipo 1: ¿Un síndrome subdiagnosticado o raro?

La lipodistrofia parcial familiar de tipo1 (LPF 1) es un síndrome caracterizado por la pérdida parcial de grasa subcutánea en extremidades con distribución incrementada de la misma en rostro, cuello y tronco. Es una identidad familiar aunque hay casos espontáneos. Hasta ahora no se conoce mutación responsable. Se debe realizar diagnóstico diferencial con el síndrome de Cushing. Es un síndrome poco frecuente y en oportunidades se llega al diagnóstico cuando los pacientes presentan complicaciones cardiovasculares o afectación pancreática como consecuencia de una grave alteración metabólica. Se presenta el caso de una paciente de 45 años con diabetes mellitus desde los 20 años de edad, mal control glucémico (HbA1c: 11.7%) e hipertrigliceridemia (TG: 3000 mg/dl), índice de masa corporal (IMC): 38, extremidades adelgazadas, pérdida de grasa subcutánea en glúteos, sobreelevación de pliegue por encima de los mismos, venas prominentes en miembros inferiores, cara de luna llena y marcada acantosis nigricans, hipertensión (TA: 150/100 mm Hg) y medidas de pliegues subcutáneos disminuidos. El dosaje de leptina fue 16.8 mg/ml. El estudio genético para gen LMNA fue negativo. Se instauraron medidas de cambio de estilo de vida, tratamiento con fenofibrato, insulina premezcla 50/50 y enalapril, obteniéndose una franca mejoría clínica, de la HbA1c (7.8%) y de los TG (243 mg/dl).

Familial partial lipodystrophy (FPL) type 1 is a syndrome characterized by loss of subcutaneous fat in arms and legs and an excess of body fat in face, neck, and torso. This rare syndrome is usually diagnosed when patients present cardiovascular complications or pancreatitis due to the severe metabolic abnormalities. Here we present the case of a 45 year old diabetic female without any pathological family history, a poor glycemic control (HbA1c 11.7%), hypertriglideridemia (3000 mg/dl), a body mass index (BMI) of 38, thin limbs, subcutaneous fat loss in gluteal area and ledge of fat above them, prominent veins in lower extremities, moon face, and acanthosis nigricans; as well as hypertension (150/100 mmHg) and subcutaneous folds measuring less than average were observed. Hypercortisolism was discarded and leptin levels were measured (16.8 mg/ml, VR: BMI > 30: 50 mg/ml). Due to these clinical and biochemical manifestations, and low leptin levels (16.8 mg/ml), Kobberling syndrome was suspected; however, LMNA mutation analysis was negative. Changes in lifestyle and treatment with fenofibrate, biphasic insulin 50/50, and enalapril were initiated showing a a significant metabolic improvement: HbA1c (7.8%) and TG (243 mg/dl). FPL type 1 is a familial disease, although there are spontaneous cases. No specific mutation is responsible for this syndrome. Due to its clinical manifestations, Cushing syndrome must be discarded.

Hipoglucemia inducida por carcinoma adrenal / Adrenal carcinoma induced hypoglycemia

El carcinoma suprarrenal es una neoplasia maligna infrecuente y de mal pronóstico. La presentación clínica más común es originada por la producción hormonal excesiva, mientras que el desarrollo de hipoglucemia sintomática es excepcional. Presentamos el caso de una mujer de 37 años que ingresó al hospital por síntomas de hipoglucemias graves, hipertensión arterial, hipopotasemia y amenorrea secundaria. En el laboratorio se halló hipoglucemia con insulina inhibida y niveles de andrógenos en rango tumoral. La tomografía computarizada (TC) de abdomen y pelvis mostró voluminosa formación heterogénea de aspecto sólido sin plano de clivaje con respecto al parénquima hepático e intenso realce con contraste. Luego de la extirpación de la masa retroperitoneal, evolucionó con valores de glucemia y potasemia normales, estabilizó la presión arterial y recuperó los ciclos menstruales.

Adrenal carcinoma is a rare malignancy of poor prognosis. The most common clinical presentation is secondary to hormone production, while the development of symptomatic hypoglycemia is exceptional. We report the case of a 37 year old-woman admitted to hospital with severe hypoglycemia, hypertension, hypokalemia and amenorrhea. In the laboratory we found hypoglycemia, with low insulin levels, and androgen levels in tumor range. CT of abdomen and pelvis showed a heterogeneous lesion of solid appearance without a cleavage plane relative to liver parenchyma, and intense contrast enhancement. Retroperitoneal mass was removed, and the patient evolved without complications, blood glucose and potassium were normalized, blood pressure stabilized and menstrual cycles recovered.

Prevalencia de disfunción glucémica post pancreatitis aguda. Estudio prospectivo / Glycemic dysfunction prevalence post acute pancreatitis. A prospective study

OBJETIVO: Estimar la prevalencia de la alteración del metabolismo de los hidratos de carbono en pacientes con pancreatitis aguda leve. MÉTODOS: Se incluyó 85 pacientes con diagnóstico de pancreatitis. Se utilizaron los criterios de Ranson y Balthazar para evaluar pronóstico. Los pacientes fueron interrogados y examinados. Se realizó laboratorio de rutina y prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG). Se excluyeron pacientes con diagnóstico previo de diabetes mellitus, pancreatitis alcohólica, hipertrigliceridemia severa y pancreatitis recurrente/severas. RESULTADOS: Ingresaron 30 mujeres y 27 hombres. Post PTOG fueron clasificados en tres grupos. Grupo 1 (n: 19): PTOG normal, Grupo 2 (n: 33): GAA, IHC o ambas y Grupo 3 (n: 5): diagnóstico de diabetes mellitus. El grupo 3 presentó un promedio mayor de edad (p=0,02) y Tensión Arterial Diastólica (p=0,048). Se observó una diferencia significativa en los valores de glucemia basal (p= 0.0001) y a los 120 minutos post PTOG (p= 0.0001). El HOMA, se encontró elevado (p=0.031) en el grupo 2. CONCLUSIONES: Este trabajo muestra una relación entre pancreatitis agudas leves y disfunción del metabolismo de la glucosa, donde encontramos que los pacientes de mayor edad, TAD y aquellos con SM presentaron mayor prevalencia de 65.66% de Pre diabetes y diabetes.

OBJECTIVE: To estimate the prevalence of altered metabolism of carbohydrates in patients with mild acute pancreatitis. METHODS: We included 85 patients diagnosed with pancreatitis. We used to evaluate prognosis Balthazar and Ranson criteria. All patients were interviewed and examined. Was performed routine laboratory and Oral glucose tolerance test (OGTT). We excluded patients with previous diagnosis of diabetes mellitus, alcoholic pancreatitis, severe hypertriglyceridemia and recurrent/ severe pancreatitis. RESULTS: 30 women and 27 men. After performing the OGTT were classified into three groups. Group 1 (n: 19): normal OGTT; Group 2 (n: 33): GAA, IHC, or both, and Group 3 (n = 5): with diabetes mellitus. Patients in group 3 had a higher average age (p = 0.02), and higher diastolic blood pressure (DBP) (p = 0.048). We observe a significant difference in fasting glucose values (p = 0.0001) and 120 minutes post-OGTT in all groups (p = 0.0001). HOMA was found higher (p = 0.031) in group 2. CONCLUSIONS: This study showing a link between mild acute pancreatitis and dysfunction of glucose metabolism, which found older patients, DBP and those with metabolic syndrome, had a higher prevalence of 65.66% of Pre diabetes and diabetes.

Efecto de una sola dosis de ácido zoledrónico en un caso de enfermedad de Paget ósea / Effect of a single dose of zoledronic acid in a case of Paget bone disease

La enfermedad de Paget es un trastorno crónico del remodelado óseo, caracterizado por un aumento de la resorción ósea producido por osteoclastos atípicos, seguido por un incremento acelerado de la formación ósea, lo que resulta en la formación de hueso en mosaico desorganizado. Un excelente marcador bioquímico para orientar el diagnóstico y seguimiento es la fosfatasa alcalina (FAL). Se presenta el caso de un paciente de 90 años, de sexo masculino, con diagnóstico de enfermedad de Paget. Se inicia tratamiento con pamidronato vía oral con respuesta parcial, por lo que se rota a pamidronato endovenoso. Disminuyen el dolor y la concentración plasmática de FAL, persistiendo con centellograma óseo patológico. Luego de varios años de tratamiento, con adecuado aporte de calcio y vitamina D, comienza nuevamente con dolor y valores elevados de FAL. Se decide iniciar tratamiento con ácido zoledrónico endovenoso 4 mg, única aplicación, obteniéndose remisión clínica y bioquímica desde hace cuatro años y mejoría de la imagen centellográfica. Este informe refiere la buena respuesta, sostenida en el tiempo, al tratamiento con única dosis de ácido zoledrónico en un paciente que presentó resistencia al pamidronato.

Paget's disease is a chronic disorder of bone remodeling characterized by increase of bone resorption by atypical osteoclasts, followed by rapid increase in bone formation resulting in a disorganized mosaic bone. The biochemical marker for early diagnosis and monitoring is serum alkaline phosphatase (ALP). We report the case of a 90 year old male, with diagnose of Paget's disease. Pamidronate treatment was started orally with partial response, so it was switched to intravenous pamidronate. Pain intensity and FAL levels diminished. The scyntigraphic scan, however, though improved, persisted abnormal. After several years of treatment, with adequate calcium and vitamin D support, the patient presents pain and increase of FAL. We administered intravenous zoledronic acid (4 mg) in a single dose. After this treatment we observed clinical and biochemical remission during four years and a significantly improvement in the scintigraphy. We report a case of Paget´s disease, resistant to pamidronate treatment in whom a single dose of zoledronic acid produced clinical and biochemical remission during 4 years and a significant improvement in the scintigraphic scan.

Tratamiento del mieloma multiple con pamidronato endovenoso: mejoria del color y supresion del riesgo de hipercalcemia / Treatment of multiple myeloma with intravenous pamidronate: pain prevention and suppression of hypercalcemia risk

En un estudio de observación clínica, prospectivo, tomando al propio paciente como control, se siguió la evolución de un grupo de pacientes seleccionados con el diagnóstico de mieloma múltiple en estadio III. Los pacientes fueron tratados en ciclos mensuales con una infusión lenta de pamidronato disódico, 90 mg por vez, en un rango de 2-21 ciclos. Cuatro pacientes fallecieron intra-estudio. En los evaluables (n:13) pudo comprobarse la reducción significativa de los marcadores urinarios de resorción ósea (principalmente la dpiridinolina), y el control de la calcemia, con la reducción de la calciuria. Ambos efectos (reducción del recambio metabóloco y variacíon de las cifras de calcio) no mostraron una ralación directa, siendo la magnitud del primero proporcional al grado basal y el segundo independiente del mismo. Esta es una observación original que requiere confirmación por otros estudios. Asimismo, se comprobó la reducción de dolor (VAS: escala de análogos visuales), disminución y hasta cese de consumo de analgésicos, con ausencia de nuevos eventos esqueléticos. La tolerabilidad fue buena. Todos estos factores contribuyen a justificar la mejoria de la calidad de vida demostrada por el puntaje de ECOG. No sólo meioró el puntaje promedio sino que fue posible observar algún grado de greso en la totalidad de la muestra estudiada. Nuestra observación sugiere que el tratamiento en un esquema rígido de administración puede ser beneficioso en los pacientes com mieloma avanzado independientemente de su estado basal.