ABSTRACT
Although the increase in the Alzheimer's disease (AD) in developed countries will be limited, in the developing countries of Latin America, Asia and Africa, it will be by the year 2050 three times that of the developed countries. That some correlations between AD and risk factors valid for developed countries are not as robust when compared to those in development, suggests differences in drug development. Due to the high cost of medicines from industrialized countries, it is doubtful that AD treatment would be a priority in the developing ones; thus, a better strategy would be to prevent or delay the disease. Of the options, the AD vaccine is the most favorable despite that all the attempts to develop it have failed, a result of products developed using inadequate information, which have fostered a negative opinion of this vaccine. Yet, the available information shows that these vaccines' antigens probably induced a detrimental immunity and that the inflammatory response elicited by some of them aggravated the onset of AD. Because of immunosenescence and the irreversible damage caused by AD, it is doubtful that vaccines would have practical value in treating advance disease. Yet, the available information provides basis for designing vaccines to prevent and/or retard this disease; information that has been ignored and the vaccines to prevent AD in fact discarded. Nonetheless, there is now a good understanding of the antigens needed to induce a protective immunity and the adjuvants required to stimulate production of protective antibodies while suppressing harmful inflammatory immune responses. Considering the limited choices that the developing countries have to control the AD epidemic, it would be sound if they collaborate and use the available knowledge to develop vaccines to prevent/delay AD. This development would yield both medical and economic benefits for Latin America, as well as other regions of the world.
Aunque el incremento de casos de enfermedad de Alzheimer (EA) en los países desarrollados será limitado, en los países en desarrollo de América Latina, Asia y África será en el año 2050 tres veces el de los países desarrollados. Que ciertas correlaciones entre la EA y factores de riesgo válidas para los países desarrollados no son tan categóricas cuando se aplican a los países en desarrollo, sugiere diferencias en el desarrollo de fármacos para esta enfermedad. Es improbable que, debido al costo de las medicinas de los países industrializados, el tratamiento de la EA sea una prioridad en los países subdesarrollados; por lo tanto, una estrategia más efectiva sería el prevenir o retrasar esta enfermedad. De las opciones, la vacuna contra la EA es la más favorable a pesar de que todos los intentos para producirla han fracasado, resultado de productos desarrollados usando información insuficiente; lo que ha fomentado una opinión negativa de esta vacuna en los círculos científicos. Sin embargo, la información disponible revela que los antígenos de esas vacunas posiblemente indujeron una inmunidad perjudicial y que la respuesta inflamatoria estimulada por varias de esas vacunas agravó el inicio de EA. Además, debido al daño irreversible causado por la EA y la inmunosenescencia, es poco probable que las vacunas terapéuticas tengan valor práctico en el tratamiento de la EA en estado avanzado. Sin embargo, esta información provee bases sólidas para diseñar nuevas vacunas para prevenir o retardar esta enfermedad; información que ha sido ignorada y las vacunas para prevenir la EA, de hecho descartadas. No obstante, ahora hay un mejor conocimiento de los inmunógenos necesarios para inducir una inmunidad protectora y de los adyuvantes requeridos para estimular la producción de anticuerpos protectores e inhibir la inmunidad inflamatoria perjudicial. Considerando las opciones limitadas que tienen los países en desarrollo para controlar la epidemia de EA, sería razonable si estos países colaboraran y usaran los conocimientos disponibles para desarrollar vacunas para prevenir/retrasar la EA. Un avance que produciría beneficios médicos y económicos para América Latina y otras regiones del mundo.
ABSTRACT
The promising clinical results with the human monoclonal antibodies aducanumab and solanezumab targeting β-amyloid in AlzheimerÆs disease treatment, confirm both the amyloid cascade hypothesis and protective natural immunity, while strengthening the immunotherapeutic approach. That aducanumab recognizes a conformational epitope formed by oligomers emphasizes the need for whole β-amyloid, not just its B-cell epitopes as have been the norm to avoid pro-inflammatory Th1-reactions.That truncated β-amyloid having N-terminal pyroglutamate is present only in diseased brain simples a new useful vaccine antigen. Another relevant antigen is the tau protein, which shows a close association and cooperativity with β-amyloid in exacerbating this disease. Hence, effective vaccines may be polyvalent, presenting to the immune system a number of antigens relevant to induce an immune response to prevent or slowdown the onset of this disease. The presence of both B and T cell epitopes in the antigens, require a sole Th2 immunity to avert brain inflammation; a task that cannot be attain with adjuvants that under any conditions induce Th1 and/or Th17 immunities. Hence, new vaccine adjuvants are need to safely induce Th2 while inhibiting Th1 immunity, an objective that can be achieved with certain fucosylated glycans or triterpene glycosides, which apparently bind to the DC-SIGN lectin on dendritic cells polarizing the immune response toward Th2 immunity. Because the triterpene glycosides have the pharmacophore needed to co-stimulate T cells, they may ameliorate the T-cell anergy associated with immunosenescence and responsible for poor vaccine efficacy in the elderly population, a critical issue for an AlzheimerÆs vaccine...
Los resultados prometedores en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con Aducanumab y Solanezumab, anticuerpos monoclonales humanos contra β-amiloide, ratifican la hipótesis de la cascada del amiloide y la existencia de inmunidad natural contra Alzheimer, mientras refuerza el método inmunoterapéutico. Que Aducanumab reconoce un epίtopo conformacional formado por oligómeros, acentúa la necesidad del β-amiloide completo y no solo sus epίtopos de células B, como ha sido la norma para evitar reacciones pro-inflamatorias Th1. De que el β-amiloide truncado con piroglutamato en su extremo N-terminal se encuentra solo en cerebros enfermos, es un antígeno útil; otro antígeno importante es la proteína tau, que tiene una estrecha asociación y cooperatividad con β-amiloide en exacerbar esta enfermedad. Una vacuna eficaz puede ser polivalente para presentar al sistema inmunológico una variedad de antígenos importantes e inducir una respuesta para prevenir o retardar el comienzo de esta enfermedad. La necesidad de epítopos de células B y T en los antígenos, implica una inmunidad tipo Th2 para evitar inflamación del cerebro; objetivo que no se puede alcanzar con adyuvantes que inducen inmunidades Th1 y/o Th17. Consecuentemente, se necesitan nuevos adyuvantes de vacunas para inducir sin riesgos la inmunidad Th2 mientras se inhibe la Th1, objetivo que se puede lograr con ciertos glicanos fucosilados o glucósidos triterpénicos que se unen a la lectina DC-SIGN en células dendríticas, polarizando la respuesta hacia la inmunidad Th2. Como los glucósidos triterpénicos tienen el farmacóforo necesario para co-estimular las células T, podrán moderar la anergia de las células T asociada con immunosenescencia, responsable por la baja eficacia de las vacunas en la población anciana, materia critica para vacunas contra la enfermedad de Alzheimer...