Efecto cardio y vasculoprotector de las kininas y los inhibidores de la enzima de conversión / Cardiovascular protective effect of kinins and converting enzyme inhibitors

ANTECEDENTES: Las kininas son oligopéptidos que generados localmente en corazón y vasos sanguíneos estimulan la producción endotelial de factores relajantes (prostaciclina, óxido nítrico y factor endotelial hiperpolarizante). El nivel de kininas depende de: a) la tasa de producción por kalikreínas y b) la tasa de destrucción por kininasas, entre las que se encuentra la enzima de conversión de angiotensina (CE). Los inhibidores de la enzima de conversión (CEI) empleados con notable éxito en el tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca actuarían en parte prolongando la vida media del péptido. El objetivo de este trabajo es examinar: a) si los componentes del sistema kalikreína-kininógeno-kininas (SKKK) se liberan al perfusado en corazones aislados y perfundidos, b) la influencia de ramiprilat sobre la tasa de secreción de kininas y c) la acción biológica de las kininas en una preparación de vasos coronarios aislados. MATERIAL Y METODO: Los corazones de Ratas Wistar (300 ñ 30 gr) se aislaron y perfundieron en forma retrógrada con buffer Krebs-Henseleit equilibrado con 95 por ciento de oxígeno y 5 por ciento de anhídrido carbónico a un flujo constante (5 ml/min) mediante una bomba de perfusión Gilson. Kalikreína se midió por su capacidad de generar kininas; kininógeno, por una modificación de un método previamente descripto; y las kininas extraídas con un Set-Pack Cartridge, se dosaron por RIA. RESULTADOS: Los componentes del SKKK se forman y liberan continuamente en la preparación de corazón aislado (hasta 120 minutos). El pretratamiento con puromicina, un inhibidor de la síntesis proteica, descendió significativamente el release de kalikreína y kininógeno, confirmando la síntesis ex novo en el propio tejido cardíaco. El agregado del CEI, ramiprilat, incrementó significativamente el nivel de kininas en el perfusado. Kalikreína, per se, actuando sobre su sustrato en la propia pared del vaso libera kininas que relajan los vasos coronarios. Las kininas generadas permanentemente en la pared vascular en pequeñas cantidades se ponen de manifiesto en presencia de ramiprilat, relajando los vasos coronarios. El agregado de HOE 140, un inhibidor selectivo B2 de las kininas, bloquea el efecto relajante, confirmando que tanto la acción de las kalikreínas liberadas localmente como el efecto de los CEIs es mediado por kininas endógenas...

Kalikreína vascular y cardíaca en hipertensión asociada a alteraciones del metabolismo lipídico / Cardiovascular kallikrein in hypertension associated to lipidic metabolic disorders

ANTECEDENTES: La hipertensión arterial y la hiperlipemia dañan el endotelio vascular y predisponen al desarrollo de lesiones ateromatosas y enfermedades coronarias. Las células endoteliales y musculares son capaces de modular la función cardiovascular mediante la producción de factores autocrino/paracrinos. Se ha descripto la presencia de un sistema generador de kininas en vasos y corazón. El propósito de este estudio es examinar si existe modificación de la actividad kininogenásica en tejido cardiovascular de ratas dislipidémicas e hipertensas por inhibición de la producción del factor relajante derivado del endotelio. MATERIAL Y METODO: Se utilizaron ratas Wistar macho (430 ñ 50 g peso), las que se sometieron a los siguientes tratamientos: control (n= 10): dieta normal; lípidos (n= 10): dieta con sobrecarga de 16 por ciento de ácidos grasos saturados y 2 por ciento de colesterol durante 8 semanas; L-NAME (n= 10): administración oral de un inhibidor de la síntesis de factor relajante endotelial, L-nitro arginina metil éster, 100 mg/kg/ día durante las 2 últimas semanas del período experimental; lípidos + L-NAME (n= 10): administración de dieta con sobrecarga grasa durante 8 semanas y de L-NAME durante las 2 últimas semanas. Se midió la presión arterial, la concentración de lípidos plasmáticos y la actividad kininogenásica en homogenados de corazón y vasos sanguíneos (pgBK/mg/h). Resultados: La manipulación dietética de los animales no produjo cambios en su presión arterial, pero fue efectiva para instaurar un perfil lipoproteico aterogénico (p< 0,05). La administración de L-NAME produjo un aumento significativo de los niveles tensionales (p< 0,05), sin modificar las concentraciones de los metabolitos plasmáticos dosados. La actividad kininogenásica presente en homogenados de corazón aumentó significativamente en los animales sometidos a sobrecarga dietética de grasa y ese incremento fue aún mayor cuando se les adicionó al agua de bebida el inhibidor de la síntesis de factor relajante endotelial (p< 0,05). Un patrón semejante se observa en homogenados de aorta, arterias caudales y venas caudales (p< 0,05). CONCLUSIONES: El incrmento local de la capacidad generadora de kininas en tejido cardiovascular podría representar un esfuerzo tisular por contraponerse a la agresión endotelial causada por el aumento de los lípidos plasmáticos y el aumento de la presión arterial. Las kininas liberadas in situ tendrían efectos hemodinámicos y metabólicos ...