ABSTRACT
Ketoconazole and fluconazole are two broad-spectrum azole antifungals used for the treatment of superficial and systemic mycoses. Embryotoxicity and teratogenicity have been reported in some studies when those drugs are administered at high doses to pregnant rats. The aim of this study was to present a comparative study of embryotoxic effects as well as the skeletal anomalies in fetuses of Wistar rats which received ketoconazole and fluconazole at teratogenic doses on gestational days (GD) 6 through 15 (organogenesis period). On gestational day (GD) 21, the dams were euthanized and examined for standard parameters of reproductive outcome. Fetuses were stained with alizarin red and the bones of the head, trunk, forelimb and hindlimb were examined for detection of skeletal anomalies. The frequency of skeletal anomalies in the ketoconazole-treated group was significant when compared to the fluconazole and the control group.
O cetoconazol e o fluconazol são dois antifúngicos azólicos, de amplo espectro, utilizados no tratamento de micoses superficiais e sistêmicas. Alguns estudos relatam a embriotoxicidade e teratogenicidade induzidas por estes fármacos quando os mesmos são administrados em altas doses a ratas prenhes. O objetivo deste trabalho foi apresentar um estudo comparativo dos efeitos embriotóxicos e das anomalias esqueléticas em fetos de ratas Wistar que receberam cetoconazol e fluconazol em doses teratogênicas do 6º ao 15º dia gestacional (GD) (período da organogênese). No 21º GD as ratas foram eutanaziadas e examinadas quanto aos parâmetros padrões de performance reprodutiva. Os fetos foram corados com vermelho de alizarina e os ossos da cabeça, do tronco e dos membros anteriores e posteriores foram examinados para a verificação de anomalias esqueléticas. A freqüência de anomalias esqueléticas no grupo tratado com cetoconazol foi significante quando comparada à dos grupos fluconazol e controle.
ABSTRACT
Rats treated with oral dose of 100 mg/kg of fluconazole during pregnancy had their serum and amniotic fluid quantified for this drug using a GC/MS method. Fluconazole was extracted with ethyl acetate from samples and analysed by a GC-MS Shimadzu QP5050A system using a CBP-5 fused silica capillary column. Tioconazole was used as internal standard. Calibration curve was linear within the range 10.0 - 300.0 µg/mL. The limit of quantification was 0.1 µg/mL and no interference was observed in the blank serum and amniotic liquid. The mean concentrations of the drug in the serum and amniotic fluid were 206.01 ± 105.25 µg/mL and 125.34 ± µg/mL and 125.34 ± 65.24 µg/mL, respectively. This procedure showed to be sensitive and efficient enough for the use in teratogenic studies of fluconazole and other azole drugs
Subject(s)
Rats , Animals , Amniotic Fluid , Fluconazole , Chromatography, Gas , Mass SpectrometryABSTRACT
O cetoconazol, uma droga que inibe a esteroidogênese, provoca teratogênese em fetos de ratos quando administrado em altas doses durante a organogênese. Entretanto, o mecanismo das malformações esqueléticas induzidas pelo cetoconazol não é claro e não existe nenhum método descrito na literatura que permita estudar os mecanismos envolvidos nas malformações esqueléticas induzidas pelo cetoconazol. O objetivo deste estudo é validar um modelo de malformações esqueléticas em fetos de ratos através da administração de cetoconazol 80 mg/kg durante a organogênses a ratas prenhes. Os ossos da cabeça, do tronco e dos membros anteriores e posteriores foram examinados para a detecção de anomalias. Foram encontradas diferenças estatísticas no número de fetos, de reabsorções pós-implantação e nos pesos dos fetos e das placentas. As freqüências de anormalidades esqueléticas na cabeça, no tronco e nos membros anteriores e posteriores no grupo tratado com cetoconazol também foram significantes quando comparadas às do grupo controle. Concluímos que o método sugerido é válido para o estudo de malformações esqueléticas e desenvolvimento anormal dos ossos em fetos de ratos, apesar da grande perda de fetos decorrente das reabsorções.