Complex karyotype including ring chromosome 11 in a patient with acute myeloid leukemia: case report

ABSTRACT CONTEXT: Complex karyotypes in acute myeloid leukemia (AML) are characterized by an overall low response rate with frequent relapses after clinical treatment. CASE REPORT: Here, we describe the case of a 61-year-old obese female with clinically diagnosed AML who presented a complex karyotype involving an uncommon abnormality: ring chromosome 11. Immunophenotypic analysis confirmed the diagnosis. Classical and molecular cytogenetic analyses, using GTG banding and FISH (fluorescence in situ hybridization), revealed the presence of complex structural rearrangement involving r(11), add(12)(p13), der(5) and der(13). CONCLUSIONS: Molecular cytogenetic analysis is suitable for better identification and characterization of chromosomal rearrangements in AML. Case reports like this, as well as population-based studies, are necessary for understanding the karyotypic changes that occur in humans.

Efeitos adversos e resposta citogenética em pacientes com leucemia mieloide crônica tratados com imatinibe / Adverse events and cytogenetc response in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib

A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa clonal caracterizada citogeneticamente pelo cromossomo Philadelphia. Dentre as opções terapêuticas estão a hidroxiureia, o interferon-a, o transplante alogeneico de células-tronco hematopoéticas e o imatinibe. Esta última terapia tem demonstrado eficácia, principalmente na fase crônica da doença. Entretanto, alguns estudos têm demonstrado que alterações cromossômicas adicionais levam resistência à terapia, enquanto outros relatam aparecimento de manifestações clínicas indesejáveis, como cefaleia, náuseas e vômitos. Devido à importância desta terapia alvo-molecular, torna-se necessário analisar a resposta deste tratamento considerando a qualidade de vida dos pacientes. O objetivo deste trabalho foi analisar as manifestações clínicas indesejáveis e a resposta citogenética durante o tratamento com imatinibe em pacientes com LMC após uso prévio de interferon-a. O estudo clínico foi feito através de prontuários de 51 pacientes. A análise citogenética foi feita em células de medula óssea através da técnica de bandeamento GTG. As manifestações clínicas mais frequentes foram: cefaleia (37 por cento), náusea (37 por cento), vômito (33 por cento) e edema periférico (33 por cento). Esses sintomas foram considerados leves a moderados. Os pacientes que alcançaram resposta citogenética completa tiveram uma sobrevida significativamente maior que os pacientes que não apresentaram resposta citogenética ao tratamento (p=0.007). Oito pacientes sem resposta citogenética faleceram. Nossos resultados mostraram a importância do acompanhamento clínico (analisando o grau de tolerância medicamentosa) e citogenético, onde a presença de alterações cromossômicas adicionais mostrou um comportamento biológico distinto que não pode ser avaliado pelas técnicas moleculares. Desta forma, a análise citogenética representa uma importante ferramenta para o diagnóstico e monitoramento destes pacientes.

Chronic myeloid leukemia (CML) is a clonal myeloproliferative disorder characterized cytogenetically by the Philadelphia chromosome (Ph). Therapeutic options of this disease are: hydroxyurea, interferon-a, allogeneic HSCT and more recently imatinib. This latter therapy demonstrated efficacy in the treatment of CML, particularly in the chronic phase. However some studies have demonstrated that there are additional chromosomal alterations related to resistance while others have reported undesirable clinical manifestations during imatinib therapy such as headache, nausea and vomiting. Because of the importance of this new molecular target therapy, it may be necessary to analyze the response of this treatment in respect to the quality of life of patients. The aim of this study was to analyze the clinical manifestations and the cytogenetic response during imatinib therapy in fifty-one patients with CML who had previously been treated using interferon-a. Cytogenetic analysis was performed in bone marrow cells using GTG-banding. The commonest clinical manifestations were mild to moderate: headache (37 percent), nausea (37 percent), vomiting (33 percent) and edema (33 percent). Patients that achieved major cytogenetic response had a significantly longer median survival than patients without response (p=0.007). Eight patients evolved to death; none of them exhibited cytogenetic responses to imatinib. Our results show the importance of the clinical (analyzing the degree of tolerance to the drug) and cytogenetic follow-up, where the presence of additional chromosomal alterations showed a distinct biological pattern that is not identifiable by molecular techniques, and so cytogenetic analysis is an important tool for the diagnosis and monitoring of this group of patientss.

The impact of addictional chromosomal abnormalities in response to imatinib mesylate therapy for chronic myeloid leukemia

Imatinib induces a complete cytogenetic response in more than 80% of newly diagnosed patients with chronicmyeloid leukemia (CML) in the chronic phase (CP) and in 41% of patients in the first chronic phase after failureof interferon- treatment. However, some patients do not respond completely. Therefore, according to moststudies, drug resistance in CML patients treated with imatinib is correlated with cytogenetic abnormalities acquiredduring treatment. In this study we analyzed 48 CML patients treated with imatinib mesylate after interferon- resistance in order to elucidate the impact of additional chromosomal abnormalities prior to imatinib in response to therapy. Cytogenetic abnormalities in addition to the Philadelphia chromosome (Ph) were detected in 33.3% of patients. Patients with Ph as the sole cytogenetic abnormality prior to imatinib therapy presented a major cytogeneticresponse and significantly longer median overall survival (p=0.006) than patients with additional chromosomalabnormalities. Therefore, in this group of patients, another choice of treatment should be considered, such as stemcell transplantation or combination regimens as appropriate. The present study indicates the importance of detecting a double Ph chromosome prior to imatinib therapy. Patients showing this abnormality did not respond to imatinib, thus indicating the abnormality's association with resistance. Our study suggests that classical cytogenetic analysisis still an important tool prior to and during follow-up of CML patients treated with imatinib.

Imatinibe induz à resposta citogenética completa em cerca de 80 por cento dos pacientes diagnosticados com leucemia mielóide crônica (LMC) em fase crônica (FC), e em 41 por cento dos pacientes em primeira FC após falha do tratamento com interferon-alfa. Alguns pacientes, entretanto, não respondem completamente. Em muitos estudos, a resistência à droga em pacientes tratados com imatinibe é correlacionada a alterações cromossômicas adquiridas durante o tratamento. No presente estudo, foram analisados 48 pacientes tratados com imatinibe após resistência ao interferon-alfa, com o objetivo de verificar o impacto das alterações cromossômicas adicionais ao Philadelphia (Ph), prévias à terapia com imatinibe. Alterações adicionais foram detectadas em 33,3 por cento dos pacientes. Pacientes com somente o cromossomo Ph apresentaram melhor taxa de resposta citogenética e sobrevida global significativa maior quando comparados com os pacientes que apresentavam alterações cromossômicas adicionais antes do início da terapia com imatinibe. Assim, nesse grupo de pacientes, a escolha de outra conduta terapêutica, como o transplante de células tronco-hematopoéticas ou regime de combinação de drogas, pode ser indicada. O presente estudo indica a importância do duplo Ph antesdo início da terapia com imatinibe. Todos os pacientes com esta alteração não responderam ao tratamento, sendo a mesma associada à resistência à droga. Este estudo sugere que a citogenética clássica permanece como uma ferramenta importante no monitoramento de pacientes portadores de LMC tratados com imatinibe.

Karyotype abnormalities and their clinical significance in a group of chronic myeloid leukemia patients treated with hematopoietic stem cell transplantation

CONTEXT AND OBJECTIVE: Following hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), karyotyping is a valuable tool for monitoring engraftment and disease status. Few studies have examined the prognostic significance of karyotypes in patients who underwent HSCT for chronic myeloid leukemia (CML). The objective of this study was to evaluate the significance of pretransplantation cytogenetic status in relation to outcomes following HSCT in CML patients. DESIGN AND SETTING: Case series study at Instituto Nacional do Câncer (INCA), Rio de Janeiro, Brazil. METHODS: Cytogenetic analysis was performed by G banding on 39 patients treated with HSCT. RESULTS: Thirty-one patients were in the chronic phase and eight were in the accelerated phase. Prior to HSCT, additional chromosomal abnormalities on the Philadelphia (Ph) chromosome were found in 11 patients. The most frequent additional abnormality was a double Ph, which was observed in four cases. Following HSCT, full chimeras were observed in 31 patients (79.5 percent). Among these, 23 (82.3 percent) had presented Ph as the sole abnormality. Mixed chimeras were observed in seven patients, of which three had additional abnormalities. Only one case did not present any cytogenetic response. Five patients presented cytogenetic relapse associated with clinical relapse following HSCT. Twenty-seven patients are still alive and present complete hematological and cytogenetic remission. CONCLUSION: In our study, the presence of additional abnormalities was not associated with worse outcome and relapse risk. Also, no differences in survival rates were observed. Our study supports the view that classical cytogenetic analysis remains an important tool regarding HSCT outcome.

RESUMO CONTEXTO E OBJETIVO: Após o transplante de células tronco-hematopoéticas (TCTH), o cariótipo é uma ferramenta valiosa para monitorar o status do enxerto e da doença. Poucos estudos investigaram o significado prognóstico do cariótipo nos pacientes que se submeteram ao TCTH para leucemia mielóide crônica (LMC). O objetivo desse estudo foi verificar o significado dos achados citogenéticos pré-TCTH em pacientes portadores de LMC. TIPO DE ESTUDO E LOCAL: Série de casos. Instituto Nacional do Câncer (INCA), Rio de Janeiro, Brasil. METODOLOGIA: Foram realizados estudos citogenéticos por bandeamento G em 39 pacientes submetidos ao TCTH. RESULTADOS: Trinta e um pacientes estavam em fase crônica e oito em fase acelerada. Pré-TCTH, alterações cromossômicas adicionais ao cromossomo Philadelphia (Ph) foram observadas em 11 pacientes. A mais freqüente foi o duplo Ph observado em quatro casos. Após o TCTH, quimerismo total foi observado em 31 pacientes (79,5 por cento). Desses, 23 (82,3 por cento) apresentavam somente o cromossomo Ph. Quimerismo misto foi observado em sete pacientes, sendo três com alterações adicionais ao Ph. Um caso não apresentou resposta ao TCTH. Recaída citogenética associada com recaída clínica foi observada em cinco pacientes. Após o TCTH, 27 pacientes permanecem vivos e com remissão clínica e citogenética. CONCLUSÃO: Em nosso estudo a presença de alterações cromossômicas adicionais ao Ph, prévias ao TCTH, não foi associada com pior evolução, com risco de recaída, bem como não foi observada diferença entre as taxas de sobrevida. Nosso estudo sugere que a citogenética clássica permanece uma grande ferramenta no monitoramento do TCTH.

O envolvimento de genes e proteínas na regulaçäo da apoptose - carcinogênese / The involvement of genes and proteins in apoptosis - carcinogenesis regulation

A apoptose é um fator importante em muitos processos biológicos normais, tais como a embriogênese, o desenvolvimento do sistema imune, a maturaçäo e a diferenciaçäo celular. Em situaçöes patológicas, a apoptose parece estar implicada na imunodeficiência, resistência a drogas e carcinogênese. Sabe-se que a carcinogênese envolve alteraçöes genéticas cumulativas em oncogenes e genes supressores de tumor. Dessa forma, o prognóstico de cada tumor humano parece depender do equilíbrio entre os diversos genes, sendo previsível que um conhecimento mais profundo da cooperaçäo e antagonismo entre esses genes possa fornecer num futuro próximo informaçöes clinicamente relevantes. Nós revisamos alguns dos mais recentes progressos a respeito de genes envolvidos na apoptose e nos cânceres humanos (p53, bcl-2, c-myc, fas-APO-1, mdr-1) e suas implicaçöes clínicas.