Anti-inflammatory and antioxidant activity of essential amino acid α-ketoacid analogues against renal ischemia­reperfusion damage in Wistar rats / Actividad antiinflamatoria y antioxidante de los α-cetoanálogos de aminoácidos esenciales en un modelo de daño por isquemia-reperfusión en ratas Wistar

Introduction: Essential amino acid α-keto acid analogs are used in the treatment of chronic kidney disease to delay the symptoms of uremia. However, it is unknown whether essential amino acid α-keto acid analogs affect the oxidative stress and the inflammation in acute renal injury such as those produced by ischemia-reperfusion. Objective: To evaluate the effect of essential amino acid α-keto acid analogs on renal ischemia-reperfusion injury in Wistar rats. Materials and methods: Rats were divided into 11 groups (n=6/group): Two groups received physiological saline with or without ischemia-reperfusion injury (45 min/24 h), six groups received essential amino acid α-keto acid analogs (400, 800, or 1,200 mg/kg/24 h/7d) with or without ischemia-reperfusion injury (essential amino acid α-keto acid analogs + ischemia-reperfusion), and two groups received allopurinol (50 mg/kg/24 h/7d) with or without ischemia-reperfusion injury. Biochemical markers included creatinine and blood urea nitrogen (BUN), proinflammatory cytokines (IL-1ß, IL-6, and TNF-α), renal damage markers (cystatin C, KIM-1, and NGAL), and markers of oxidative stress such as malondialdehyde (MDA) and total antioxidant activity. Results: The essential amino acid α-keto acid analog- and allopurinol-treated groups had lower levels of creatinine, BUN, renal damage markers, proinflammatory cytokines, and MDA than their corresponding ischemia-reperfusion groups. These changes were related to the essential amino acid α-keto acid analogs dosage. Total antioxidant activity was lower in essential amino acid α-keto acid analog- and allopurinol-treated groups than in the corresponding ischemia-reperfusion groups. Conclusions: This is a new report on the nephroprotective effects of essential amino acid α-keto acid analogs against ischemia-reperfusion injury. Essential amino acid α-keto acid analogs decreased the levels of biochemical markers, kidney injury markers, proinflammatory cytokines, and MDA while minimizing total antioxidant consumption.

Introducción. Los α-cetoanálogos de aminoácidos esenciales se utilizan en el tratamiento de la enfermedad renal crónica para retrasar los síntomas de la uremia. Sin embargo, se desconoce si los α-cetoanálogos de aminoácidos esenciales afectan el estrés oxidativo y la inflamación en la lesión renal aguda tal como en la producida por la isquemia-reperfusión. Objetivo. Evaluar el efecto de las α-cetoanálogos de aminoácidos esenciales sobre la lesión renal por isquemia-reperfusión en ratas Wistar. Materiales y métodos. Se emplearon 11 grupos de ratas (n=6): dos grupos recibieron solución salina fisiológica con lesión isquemia-reperfusión o sin ella (45 min/24 h), seis grupos recibieron α-cetoanálogos de aminoácidos esenciales (400, 800 o 1.200 mg/kg/24 h/7d) con lesión isquemia-reperfusión o sin ella (α-cetoanálogos de aminoácidos esenciales + isquemia-reperfusión), y dos grupos recibieron (50 mg/kg/24 h/7d) con lesión isquemia-reperfusión o sin ella. Los marcadores bioquímicos incluyeron creatinina y nitrógeno ureico en sangre (BUN), citocinas proinflamatorias (IL-1ß, IL-6 y TNF-α), marcadores de daño renal (cistatina C, KIM-1 y NGAL) y marcadores del estrés oxidativo como el malondialdehído (MDA) y la actividad antioxidante total. Resultados. Los grupos tratados con α-cetoanálogos de aminoácidos esenciales y alopurinol tuvieron niveles inferiores de creatinina, BUN, marcadores de daño renal, citocinas proinflamatorias, actividad antioxidante total y MDA que los grupos isquemia-reperfusión correspondientes. Estos cambios se asociaron con la dosis. La actividad antioxidante total fue menor en los grupos tratados con α-cetoanálogos de aminoácidos esenciales que en los grupos isquemia-reperfusión correspondientes. Conclusiones. Este es un nuevo informe de los efectos nefroprotectores de las α-cetoanálogos de aminoácidos esenciales contra la lesión isquemia-reperfusión. Los α-cetoanálogos de aminoácidos esenciales disminuyeron los niveles de los marcadores bioquímicos, de los de lesión renal, de las citocinas proinflamatorias y el MDA, a la vez que minimizaron el consumo total de antioxidantes.

Association of CYP2C19*2 polymorphism with clopidogrel resistance among patients with high cardiovascular risk in Northeastern Mexico / Asociación del polimorfismo CYP2C19*2 con resistencia a clopidogrel en pacientes con alto riesgo cardiovascular en el noreste de México

abstract Objective: Oral antiplatelet drugs are a key to modern pharmacotherapy in cardiovascular atherothrombotic diseases. Clopidogrel (CLO) constitutes the main preventive treatment of atherothrombosis. However, a considerable inter-individual variation in CLO response has been documented, resulting in suboptimal therapy and an increased risk of recurrent adverse effects in some patients. The enzyme CYP2C19 has been reported to be the CYP isoform that activates CLO to its active metabolite. Several single nucleotide polymorphisms in the CYP2C19 gene have been identified as strong predictors of CLO-impaired pharmacological response. At least 16 variants have been associated with changes in CYP2C19 activity. Materials and Methods: The following research was composed of a total of 102 subjects with high cardiovascular risk in the northeast of Mexico, with a maintenance dose of 75 mg of CLO per day. The platelet reactivity was measured with VerifyNow P2Y12 assay, while the presence of CYP2C19*2 was identified by real-time polymerase chain reaction. Results: Patients were categorized by CYP2C19 metabolizer status based on *2 genotypes using the common consensus star allele nomenclature as normal metabolizer (G/G), intermediate metabolizer (G/A), and poor metabolizer (A/A), respectively. The phenotype frequency for CYP2C19*2 was 74.5% (G/G), 21.6% (G/A), and 3.9% (A/A). The subjects with the A allele presented ≥235 P2Y12 reaction unit levels, classifying them how poor metabolizer. The prevalence of reduced CLO effectiveness was associated with the presence of CYP2C19*2 polymorphism among Mexican patients. Conclusion: The presence of the CYP2C19*2 allele is related to resistance to the antiplatelet effect of CLO (p = 0.003).

Resumen Objetivo: Los antiplaquetarios orales son clave en la farmacoterapia moderna de las enfermedades aterotrombóticas cardiovasculares. Clopidogrel (CLO) constituye el principal tratamiento preventivo de aterotrombosis (AT). Sin embargo, se ha documentado una considerable variación interindividual en la respuesta a CLO, lo que da como resultado una terapia subóptima y mayor riesgo de efectos adversos en algunos pacientes. La enzima CYP2C19 es la isoforma CYP que activa CLO a su metabolito activo. Se han identificado varios polimorfismos de un solo nucleótido en el gen CYP2C19 como fuertes predictores de respuesta farmacológica alterada a CLO. Al menos 16 variantes se han asociado con cambios en la actividad de CYP2C19. Método: Se reclutaron un total de 102 sujetos con alto riesgo cardiovascular del noreste de México, con dosis de mantenimiento de 75 mg de CLO/día. La reactividad plaquetaria se midió con el ensayo Verify Now P2Y12, la presencia de CYP2C19*2 se identificó mediante polymerase chain reaction en tiempo real. Resultado: Los pacientes fueron clasificados por el estado metabolizador CYP2C19*2 utilizando nomenclatura consenso, como metabolizador normal (G/G), metabolizador intermedio (G/A) y metabolizador pobre (A/A), respectivamente. La frecuencia del fenotipo para CYP2C19*2 fue 74.5% (G/G), 21.6% (G/A) y 3.9% (A/A). Los sujetos con alelo A presentaron ≥235 niveles P2Y12 reaction unit, clasificándolos como metabolizadores deficientes. La prevalencia de eficacia reducida a CLO se asoció con la presencia del polimorfismo CYP2C19*2 en pacientes mexicanos. Conclusiones: La presencia del alelo CYP2C19*2 se relaciona con resistencia al efecto antiagregante plaquetario del CLO (p = 0.003).

Estudio metabolómico de la enfermedad renal crónica: del modelo experimental al humano / Metabolomics in chronic kidney disease: from experimental model to human disease

Con una prevalencia global reportada de entre 11-13%, la enfermedad renal crónica (ERC) ha sido reconocida como un gran desafío para los sistemas de salud por sus implicaciones económicas y sociales. Al tratarse de una enfermedad crónica e irreversible, el tratamiento está dirigido a disminuir su progresión. La cuantificación de creatinina sérica es el método de elección para su diagnóstico y clasificación; sin embargo, es conocido que esta prueba tiene una sensibilidad clínica limitada, lo que ha conducido a la búsqueda de nuevos marcadores que permitan un diagnóstico y monitoreo oportuno. Desde esta perspectiva, el empleo de la metabolómica y de modelos animales ha permitido la identificación y estudio de nuevos metabolitos, candidatos a ser utilizados como futuros biomarcadores en la práctica clínica. La presente revisión tuvo como objetivo hacer una análisis de los perfiles metabolómicos reportados para la ERC, tanto en modelos experimentales como en estudios realizados en seres humanos. De acuerdo a los datos obtenidos, los metabolitos implicados en las rutas metabólicas de aminas cuaternarias y aminoácidos como el TMNO, el indoxilsulfato y derivados de la dimetilarginina representan una alternativa prometedora para la identificación, clasificación y pronóstico de la ERC.

Chronic kidney disease (CKD) high global prevalence, estimated between 11 to 13%, has been recognized as a mayor health challenge for healthcare systems due to its relevant economic and social implications. Main medical intervention strategies are directed to delay the progression of CKD and prevent outcomes. Serum creatinine concentration has been used to classify CKD and define its progression stage; however, it is well known the low sensitivity shown by this test. This fact has conducted to the search for new markers in order to improve the disease diagnosis, monitoring and treatment. In this context, metabolomics science and animal models have allowed identification of new metabolites that can be used as future biomarkers into clinical practice. This review aims to summarize the metabolomics profiles reported in different experimental models and clinical research on CKD. According with the data obtained, metabolites related with quaternary amines and aminoacid metabolic pathways like TMNO, indoxyl sulfate and dimethylarginine, suggest a promising alternative for identification, classification and prognosis of CKD.

Recidiva postrasplante de hepatopatías no virales / Posttransplant relapse in non viral hepatopathies

Objetivo: El objetivo del presente trabajo fue analizar la frecuencia y presentación de recidiva de hepatopatías postrasplante no virales. Métodos y Resultados: Los pacientes con hepatopatías no virales que recibieron un trasplante hepático fueron 39 y de éstos, seis presentaron recidiva de la enfermedad (15.3%): uno con recaída del alcoholismo, tres con enfermedad autoinmune (dos trasplantados por cirrosis biliar primaria recurrieron con hepatitis autoinmune y uno con diagnóstico original de cirrosis hepática criptogénica presentó recurrencia de hepatitis autoinmune), uno con diagnóstico de esteatohepatitis no alcohólica tuvo recurrencia con la misma enfermedad; por último, un paciente se trasplantó por cirrosis hepática secundaria a metotrexate y postrasplante manifestó cirrosis biliar secundaria a estenosis del colédoco en el sitio de la anastomosis. Conclusiones: Todos los pacientes aquí analizados presentaron recidiva en el largo plazo (después de 11 meses postrasplante). La recidiva del alcoholismo se identificó en 8.3%, de las hepatopatías autoinmunes en 30%, y de la esteatohepatitis no alcohólica en 20% de los casos. Las tres pacientes con recidiva de hepatopatía autoinmune presentaron en el postras-plante una enfermedad diferente a la que dio origen al trasplante.

OBJECTIVE: We describe the recurrence of non-viral liver disease after orthotopic liver transplantation (OLT). METHODS AND RESULTS: We studied 39 patients who received an OLT for non-viral chronic liver disease. Six (15.3%) of these patients presented disease recurrence after OLT, one following alcohol abuse, 3 presented autoimmune liver disease [2 received an OLT for primary biliary cirrhosis and recurred as autoimmune hepatitis (AIH) one patient had cryptogenic cirrhosis before OLT and recurred as AIH]. One patient showed recurrence of a non-alcoholic steatohepatitis (NASH). One patient received an OLT for cirrhosis secondary to the use of metothrexate and post OLT developed secondary biliary cirrhosis due to a choledocal stenosis in the anastomotic site. CONCLUSIONS: All patients described here displayed long term recurrence (after 11 months post OLT). The recurrence of alcoholism was 8.3% among patients transplanted for this condition. AIH was observed in 30% of cases and NASH in 20%. All three patients with autoimmune liver disease recurred with a different autoimmune disease post OLT.