The redox hypothesis of post-angioplasty restenosis - Modernistic esthetics of cell signaling underlying the vascular repair reaction

Um paradigma centrado em sinalização redox trouxe esclarecimentos significativos na fisiopatologia de doenças vasculares. Em particular, óxido nítrico e espécies reativas de oxigênio (ERO) têm papel central na proliferação, diferenciação e apoptose de células vasculares. É sabido que citocinas e mitógenos induzem produção vascular de radical superóxido. Em especial demonstramos geração dependente de endotélio de ERO secundária a aumento de "shear stress" em segmentos vasculares. Nosso laborat¢rio tem estudado mecanismos e consequências de processos redox vasculares no modelo de resposta vascular à lesão por balão em coelhos. Mostramos que o vasoespasmo precoce em modelos de superdistensão vascular é dependente do radical superóxido. Além disso, a exposição transitória a dissulfetos oxidados logo após a lesão por balão induziu, de modo dependente de metais ativos em sistemas redox, importante aumento do espessamento neointimal tardio e de índices de proliferação celular. Estudos clínicos e experimentais mostraram efeitos benéficos de antioxidantes, particularmente probucol, contra reestenose. Recentemente, investigamos a evolução temporal e o padrão do estresse oxidativo vascular após lesão por vários métodos. Estudos por quimioluminescência utilizando lucigenina demonstraram aumentos de 100-150 vezes em pico da luminescência logo após lesão ex vivo, os quais não alteraram após remoção prévia do endotélio. Os sinais foram inibidos >90 por cento difenileno-iodônio, um antagonista da NAD(P)H oxidase, um importante sistema vascular gerador de superóxido. Estes resultados foram confirmados por espectroscopia paramagnética eletrônica e por mudanças nos níveis de glutationa tecidual. Em fases tardias da resposta vascular; apesar do crescimento de importante noíntima, os índices de estresse oxidativo mostraram-se normais. Portanto, ativação inicial de NAD(P)H oxidase(s) leva a estresse oxidativo, passível de afetar a reparação vascular por meio de mecanismos que incluem ativação de fatores de transcrição e consequente modulação de programas gênicos. De fato, demonstramos ativação redox do fator de transcrição NF-kappaB após lesão. Outros trabalhos sugerem distinções entre a oxidase vascular e a do leucócito. Este conhecimento poderá levar a melhores estratégias terapêuticas após lesão vascular

Active oxygen species as signaling mediators in the vascular system

There is increasing evidence that active oxygen species (AOS) can act as autocrine or paracrine regulatory mediators, perhaps as part of a more general cellular redox messenger system. This signaling role of AOS has been particularly studied in the vascular system, considering that: 1) Nitric oxide, a gaseous free radical, or a related compound, is a major endothelium-derived vasodilator which is scavenged by superoxide. This interaction not only promotes vasoconstriction, but can generate peroxynitrite, which may be toxic to cells; 2) AOS modulate cytoplasmic calcium and hydrogen concentration and are related to other messenger systems such as membrane G-proteins and protein kinase C; 3) through EPR techniques we showed recently that in vitro and in vivo release of vascular free radicals (probably superoxide) can be triggered by physiological stimuli such as shear stress increases. Flow-induced spin adduct signals were abolished by endothelium removal; 4) we showed previously that superoxide dismutase completely prevents vasoconstriction soon after vascular injury induced by angioplasty, thus implicating the superoxide radical in this acute phenomenon. In addition, we showed that allopurinol or N-acetylcysteine markedly increases vascular diameter up to 7 days after vascular injury, suggesting that redox phenomena may be involved in sustained vessel recoil; 5) endothelial free radical production is increased in atherosclerosis; likewise, lipoprotein oxidation within the vascular wall appears to be a critical in vivo step for atherogenesis. In addition, oxidative stress contributes to dysfunction of endothelium-dependent relaxation in hypertension and diabetes; 6) AOS were shown to mediate growth-related responses in vascular cells. Recently, we showed that in vivo administration of oxidized glutathione markedly enhances vascular proliferation after injury. Therefore , it is suggested that AOS may work as vascular mediators that may exert useful physiological roles; derangements of redox signaling mechanisms are likely involved in endothelial dysfunction and pathological vascular responses.