La imagen nuclear con anticuerpos monoclonales radiomarcados: viejas aplicaciones con nuevos enfoques / Nuclear imaging with radiolabeled monoclonal antibodies: old applications with new aproaches

Resumen Los anticuerpos monoclonales marcados con radionucleidos fueron en sus inicios ampliamente empleados para el estudio de diversas enfermedades, fundamentalmente oncológicas mediante la inmunogammagrafía. Estos fueron poco a poco sustituidos por moléculas con mejores prestaciones como los péptidos y la 18F-fluordesoxiglucosa (18F-FDG). No obstante, en el presente siglo, la amplia introducción de la inmunoterapia produjo un cambio de paradigma en cuanto al empleo de los anticuerpos monoclonales radiomarcados para la adecuada selección y seguimiento de los pacientes a ser tratados con inmunoterapia, resurgiendo la inmunotomografía por emisión de fótón único (inmuno-SPECT), la inmunotomografía por emisión de positrones (inmuno-PET) y la imagen corregistrada con la tomografía axial computarizada (TAC), como modalidades de gran valor en el manejo del cáncer. El objetivo del presente trabajo fue brindar una panorámica acerca de la evolución de la imagen nuclear con anticuerpos monoclonales radiomarcados y sus principales aplicaciones en el tiempo, fundamentalmente en el estudio de los pacientes con cáncer.

Abstract In the beginning, radionuclide-labeled monoclonal antibodies were widely employed for the study of various diseases, mainly oncological, by immunoscintigraphy. They were gradually replaced by molecules with better performance such as peptides and 18F-FDG. However, in the present century, the wide introduction of immunotherapy produced a paradigm shift in the use of radiolabeled monoclonal antibodies for the proper selection and follow-up of patients to be treated with immunotherapy, re-emerging of the immune-single photon emission tomography (immuno-SPECT), the immune-positron emission tomography (immuno-PET) and the co-registered image with computed tomography (CT) as imaging modalities of great value in the management of cancer. The aim of the present work was to provide an overview of the evolution of nuclear imaging with radiolabeled monoclonal antibodies and their main applications over the time, mainly in the study of patients with cancer.

SPECT/CT: principales aplicaciones en la medicina nuclear / SPECT/CT: main applications in nuclear medicine

El SPECT/CT ha significado no solo la posibilidad de adquirir las imágenes anatómicas y funcionales en un único estudio, sino una verdadera revolución en el manejo de muchas enfermedades a partir de lo mejor que es capaz de aportar cada una de estas modalidades de imagen. El objetivo del presente trabajo es brindar una panorámica de las principales aplicaciones del SPECT/CT en el campo de la oncología, la cardiología y la neurología. Nuevos avances tecnológicos en el diseño de novedosos detectores de estado sólido y equipos dedicados han mejorado mucho las prestaciones de este tipo de modalidad dual. Esta técnica híbrida ha mostrado que mejora la sensibilidad y la especificidad de los estudios gammagráficos, a la vez que acorta los tiempos de adquisición y brinda imágenes corregistradas corregidas por atenuación que facilitan el mejor análisis de las mismas. Entre las principales aplicaciones en el estudio de las enfermedades oncológicas se pueden mencionar las siguientes: localización y seguimiento de diferentes tipos de tumores y sus metástasis, así como para la optimización de las dosis en los estudios de radioterapia. Esta técnica ha resultado muy útil en la valoración de la enfermedad de arterias coronarias al permitir una adecuada corrección de la atenuación, determinar el score de calcio y realizar estudios de angio-CT, en dependencia de la calidad de la CT. En el estudio de algunas enfermedades neurológicas también ha ido ganando terreno el SPECT-CT. La incorporación de nuevos avances tecnológicos, así como de novedosos radiofármacos augura un peso cada vez más relevante del SPECT/CT en la práctica clínica

SPECT/CT has represented not only the possibility of acquiring anatomical and functional images in one single study, but also a revolution for the clinical management of several diseases, taking the better of each one of these imaging modalities. The present work is aimed at presenting an overview of the most important applications of the SPECT/CT in the field of oncology, cardiology and neurology. New technological advances in the design of innovative solid state detectors and related equipment have had a positive effect on the performance of this kind of dual modality. This hybrid technique improves the sensitivity and the specificity of gammagraphic studies, as well as shortens the acquisition times and gives attenuation correction of co-registered images, which, in turn, makes their analysis easier. Some of the main applications for the study of oncological diseases are the following: localization and follow-up of different kinds of tumors, their metastasis and relapses, as well as the optimization of radiotherapy doses. This technique has been useful to evaluate the coronary artery disease allowing an adequate attenuation correction of images, the determination of calcium score, and performing angio-CT studies, according to the CT quality. SPECT/CT has also gained ground in the assessment of some neurological diseases. Conclusions: The introduction of new technological advances and radiopharmaceuticals thus predicting a more relevant place for SPECT/CT in clinical practice.

Utilidad de la gamagrafía con 99mTc-L-cisteína para la detección del cáncer de mama / Usefulness of 99mTc-L-cysteine in the detection of breast cancer

Para determinar la utilidad de los estudios gammagráficos con 99mTc-L-cisteína, en la detección del cáncer de mama, fueron estudiadas 100 pacientes mujeres mediante ultrasonido, mamografía y gamagrafía. Las imágenes gamagráficas fueron adquiridas a los 15 minutos y una hora después de la inyección del radiofármaco. Los resultados histopatológicos constituyeron la prueba de confirmación: 64 pacientes fueron concluidos como portadoras de carcinoma de mama y 36 con lesiones benignas. Los valores de sensibilidad, especificidad y exactitud diagnóstica de los estudios gamagráficos fueron: 98,4 por ciento, 94,4 por ciento y 97 por ciento, respectivamente. El valor predictivo positivo fue 96,9 por ciento y el valor predictivo negativo fue 97,1 por ciento. Existió infiltración metastásica de los ganglios axilares en 20 de las pacientes estudiadas; 70 por ciento fueron detectados por la gamagrafía con 99mTc-L cisteína. Conclusión: La gamagrafía con 99mTc-L-cisteína resultó útil para la detección del cáncer de mama.

To determine the usefulness of scintigraphic studies with 99mTc-L-cysteine in the detection of breast cancer, 100 female patients were studied by ultrasound, mammography and scintigraphy. The scintigraphic images were acquired at 15 minutes and one hour after injection of the radiopharmaceutical. Histopathologic results were the confirmation test: 64 patients were completed as having breast carcinoma and 36 benign lesions. The scintigraphic studies obtained value of sensitivity, specificity and diagnostic accuracy of: 98.4 percent, 94.4 percent and 97 percent respectively. The positive predictive value was 96.9 percent and the negative predictive value was 97.1 percent. There was infiltration of axillary lymph nodes in 20 of the patients studied, 70 percent were detected by 99mTc-L-cysteine. Conclusion: 99mTc-L-cysteine was useful for the detection of breast cancer.

Terapia celular en el tratamiento de linfedema de miembros inferiores. Presentación de un caso / Cell therapy for the treatment of lower limb lymphedema: case report

Aunque el linfedema es una enfermedad crónica inhabilitante común que causa morbilidad significativa en los pacientes afectados, el tratamiento para esta enfermedad se mantiene muy limitada y en la mayor parte de los casos resulta ineficaz. Algunos datos reportados sugieren que algunas de las células madre derivadas de la medula ósea pueden intervenir en la linfangiogénesis. Al parecer, los vasos sanguíneos y los vasos linfáticos podrían usar la misma población celular para la vasculogénesis y la linfangiogénesis. Por consiguiente, la terapia con células madre adultas podría ser una nueva estrategia útil para el tratamiento de linfedema. En el presente trabajo se informa la resolución de un linfedema bilateral severo de miembros inferiores después de la implantación de células madre autólogas derivadas de la médula ósea. Hasta donde sabemos, este es el primer caso de linfedema crónico de los miembros inferiores tratado exitosamente con células madre autólogas. Este método de tratamiento es económico, relativamente simple, fácil de realizar y una opción que abre nuevas vías para el tratamiento del linfedema

Although lymphedema is a common disabling disease causing significant morbidity for affected patients, treatment for this condition remains limited and largely ineffective. Some reported data suggest that some bone-marrow derived cells may play a role in lymphangiogenesis. It appears that blood vessels and lymphatic vessels might use the same population of cells for vasculogenesis and lymphangiogenesis. Therefore, adult stem cell therapy could be a new useful strategy for the treatment of lymphedema. We report a resolution of a severe lower limb bilateral lymphedema after implantation of autologous adult stem cells derived from bone marrow. As far as we know, this is the first reported case with chronic lower limb lymphedema treated successfully with autologous cell therapy. This procedure is a low-cost, relatively simple and easy to perform option that opens new ways for the treatment of lymphedema

Desarrollo de un péptido cíclico marcado con 99mTc dirigido contra el receptor de la vitronectina / Development of a 99mTc-labeled cyclic peptide with affinity for the vitronectine receptor

El objetivo del presente trabajo fue desarrollar un péptido híbrido, que presente una secuencia capaz de quelatar al 99mTc y otra con afinidad por el receptor de la vitronectina, que permita la detección in vivo de tumores malignos. El marcaje del péptido PICIC3 con 99mTc se realizó de forma directa. Se estudió la estabilidad del complejo en exceso de L-cisteína y en plasma, la unión a proteínas plasmáticas, el coeficiente de partición en el sistema NaCl 0.9 por ciento:n-octanol, la carga del complejo mediante electroforesis y la afinidad por el receptor de la vitronectina se valoró a partir de un ensayo de saturación con membranas de células B16-F10. Se determinó la biodistribución en ratones C57BL/6 con injertos de melanoma B16-F10. Conclusiones: El péptido desarrollado mostró una afinidad satisfactoria por el receptor de la vitronectina y que permitió la detección in vivo de los melanomas múridos del tipo B16-F10 en los ratones injertados.

The aim of the present work was to develop a hybrid peptide, with a sequence for the chelation of 99mTc and other with affinity for the vitronectine receptor, to allow in vivo detection of malignant tumors. 99mTc-labeling of peptide PICIC3 was directly performed. The stability in presence of L-cysteine excess and plasma of the complex, its binding to plasma proteins, the partition coefficient in NaCl 0.9 percent:n-octanol, the charge of the chelate by electrophoresis and the peptide affinity for the vitronectine receptor by a saturation assay using membranes of B16-F10 cells, were studied. Biodistribution in C57BL/6 mice injerted with melanoma B16-F10 was assessed. Conclusions: Developed peptide showed a satisfactory affinity for the vitronectine receptor and allowed in vivo detection of murine melanomas in mice with allografts.

Marcaje indirecto de anticuerpos monoclonales empleando la N2-dietilentriamino-pentaacetil lisina amida como agente quelatante del 99mTc / Indirect labeling of monoclonal antibodies with 99mTc, using N2-diethylentriamine-pentaacetil lysine amide as chelating agent

Los anticuerpos monoclonales y sus fragmentos marcados se han empleado ampliamente en el diagnóstico y seguimiento de diferentes tipos de neoplasias. El objetivo del trabajo fue desarrollar una metodología para el marcaje indirecto de anticuerpos con 99mTc, partiendo de la N2-dietilentriamino-pentaacetil lisina amida como agente quelatante. Mediante reacción con un exceso molar de 2-iminotiolano (1:200) y reducción con un exceso de 2-mercaptoetanol (1:2000) se generaron en el anticuerpo 3.5 +/- 0.6 y 5.8 +/- 0.5 grupos –SH, respectivamente, por lo que se continuó el trabajo con la segunda metodología. Se incubó el h-R3 reducido durante 12 h con N6-ciclohexilmaleimido-N2-dietilentriaminopentaacetil lisina amida, obtenida previamente mediante la reacción de la N2-dietilentriamino-pentaacetil lisina amida con sulfosuccinimidil–4(N-maleimido-metil) ciclohexano-1-carboxilato de sodio. La eficiencia de marcaje con 99mTc del anticuerpo monoclonal h-R3 modificado según este método fue de (98.6 +/-1.4) por ciento, manteniendo una estabilidad satisfactoria hasta 24 h frente al exceso de L-cisteína (1:300). Conclusiones: La metodología desarrollada permitió el marcaje indirecto del anticuerpo monoclonal humanizado h-R3 con 99mTc de forma satisfactoria, empleando la N2- dietilentriaminopentaacetil lisina amida como agente quelatante bifuncional.

Labeled monoclonal antibodies and their fragments are been widely employed for the diagnosis and follow up of different kinds of neoplasm. The aim of the present work was to develop a method for indirect labeling of antibodies with 99mTc, using N2-diethylentriamine-pentaacetil lysine amide as chelating agent. By reactions with a 200-fold molar excess of 2-iminothiolane, and the reduction using a 2000-fold molar excess of 2-mercaptoethanol, 3.5 +/- 0.6 and 5.8 +/- 0.5 sulfhydril groups, respectively, were generated in the antibody. Thus, work was continued using the second procedure. Reduced h-R3 was incubated for 12 h with N6-cyclohexylmaleimide-N2-diethylentriamine-pentaacetil lysine amide, previously obtained by the reaction of N2-diethylentriamine-pentaacetil lysine amide with sodium sulfosuccinimidyl–4(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate. Labeling efficiency of h-R3 monoclonal antibody, modified by this method with 99mTc, was (98.6 +/- 1.4) percent. A satisfactory stability of the label was observed up to 24 h in presence of a 300-fold molar excess of L-cysteine. Conclusions: Developed procedure allowed satisfactory indirect labeling of the humanized monoclonal antibody h-R3 with 99mTc, using N2-diethylentriamine-pentaacetil lysine amide as bifunctional chelating agent.

Utilidad del 99mTc-glutatión en la evaluación y estadiamiento de pacientes con linfoma / Utility of the scintigraphy with 99mTc-glutathione in the evaluation and to stage of patient with lymphomas

Para determinar la utilidad de la gammagrafía con 99mTc-glutatión en la evaluación y estadiamiento de pacientes con linfoma, estudiamos 38 pacientes (30 linfomas y 8 enfermedades benignas de los ganglios). La biopsia del ganglio constituyó el gold standard. Las variedades histológicas más frecuentes fueron la esclerosis nodular en los linfomas Hodking y el bajo grado de malignidad para el no Hoddking. Se adquirieron imágenes planas anteriores y posteriores de tórax, abdomen y pelvis tras la administración de 925-1110 MBq (20-30 mCi) de 99mTc-glutatión. La gammagrafía con 99mTc-glutatión mostró valores de sensibilidad, especificidad y exactitud de 93.3 por ciento, 87.5 por ciento y 92.1 por ciento, respectivamente. El valor predictivo positivo (VVP) fue 96.5 por ciento y el valor predictivo negativo (VPN) 77.7 por ciento. De un total de 89 regiones ganglionares estudiadas, el 99mTc-glutatión detectó el 94.3 por ciento. Conclusiones: La gammagrafía con 99mTc-glutatión pudiera resultar útil en la evaluación y estadiamiento de pacientes con linfoma.

To determine the utility of the scintigraphy with 99mTc-glutathione in the evaluation and to stage of patient with lymphomas, we studied 38 patients (30 lymphomas and 8 benign disease of the lymph node). The biopsy of the lymph node constituted the gold standard. Nodular sclerosis in the Hodking lymphomas and the low grade of malignancy for the non-Hoddking were the most frequent histology varieties. Static images of thorax, abdomen and pelvis were acquired after the administration of 925-1110 MBq (20-30 MCI) of 99mTc-glutathione. Scintigraphy with 99mTc-glutathione showed values of sensibility, specificity and accuracy of 93.3 percent, 87.5 percent y 92.1 percent, respectively. The predictive positive value was 96.5 percent and the predictive negative value was 77.7 percent. The 99mTc-glutathione detected 94.3 percent of the lymph node regions studied (89 regions in total with lymph node). Conclusions: The scintigraphy with 99mTc-glutathione could be useful in the evaluation and staging of patient with lymphoma.

Gammagrafía con -MIBI para evaluación y predicción de resistencia a la quimioterapia en linfomas / Scintigraphy with -MIBI in the assessment and the prediction of multidrug resistance in patients with lymphoma

El objetivo del trabajo fue determinar la utilidad la gammagrafía con -MIBI para evaluar y predecir de forma no invasiva una posible resistencia a la quimioterapia en pacientes con linfoma. Se evaluaron 152 pacientes (120 con linfomas y 32 con enfermedades benignas de los ganglios). La biopsia del ganglio constituyó el gold Standard. Se adquirieron imágenes estáticas de tórax, abdomen y pelvis, a los 20 min, 2h, 3h y 4h después de la administración intravenosa de 925-1110 MBq (20-30 mCi) de -MIBI. Se determinaron los índices de captación para cada tiempo y el índice de captación máxima (ICmax) del radiofármaco por paciente, el cual se comparó con la respuesta clínica y hematológica. Los estudios con -MIBI mostraron valores de sensibilidad, especificidad y exactitud diagnóstica de 96%, 75% y 92%. Concluida la quimioterapia de los 120 casos estudiados con linfoma, 48 pacientes mostraron remisión completa de la enfermedad, 32 remisión parcial y 40 no respondieron a la quimioterapia. El análisis de los índices de captación máxima revelaron que un índice de captación máxima elevado (ICmax ³6) es un indicador de buena respuesta a la quimioterapia, un índice de captación con valores medios (entre 3 y 6) se asocia a remisión completa o a remisión parcial y un índice de captación bajo (ICmax £3) es un indicador de no respuesta a la quimioterapia. La gammagrafía con -MIBI resultó útil para la evaluación y predicción de resistencia a la quimioterapia en pacientes con linfoma.

To determine the utility of scintigraphy with -MIBI for non-invasively assessment and prediction of multidrug resistance in patients with lymphoma. 152 patients were evaluated (120 with lymphoma and 32 with benign diseases of the lymph nodes). The biopsy of lymph nodes constituted the gold standard. Static images of thorax, abdomen and pelvis were acquired at 20 min, 2h, 3h and 4h after the intravenous administration of 925-1110 MBq (20-30 mCi) of -MIBI. The uptake indexes were determined for each time and the index of maximum uptake (ICmax) of the radiopharmaceutical for all patients was also calculated. The index of maximum uptake was compared with the clinical and hematological response to chemotherapy. The studies with -MIBI showed values of sensibility, specificity and diagnostic accuracy of 96%, 75% and 92%, respectively. Once chemotherapeutic treatment was concluded, 48 of the 120 studied patients with lymphoma showed complete remission of the disease, meanwhile 32 of them showed partial remission and non response to chemotherapy was observed in 40 cases. The outcomes of the present work revealed that a high index of maximum uptake (ICmax ³6) could be an indicator of good response to chemotherapy, values of ICmax in a range from 3 to 6 were associated to either complete or partial remission and a ICmax £3 could be an indicator of poor response to chemotherapy. The scintigraphy with -MIBI was a useful tool for the study of patients with lymphoma and the assessment of their response to chemotherapy.

Valor de la gammagrafía con 99mTc-ciprofloxacina cubana en la detección de las prótesis de cadera infectadas / Value of scintigraphy with Cuban 99mTc-ciprofloxacin in the detection of infected hip prostheses

Con el propósito de determinar la eficacia de la 99mTc-ciprofloxacina cubana en la evaluación de las infecciones bacterianas en las prótesis de cadera, se realizó un estudio de concordancia en 15 pacientes con sospecha de un proceso infeccioso; que se remitieron al departamento de Medicina Nuclear del Complejo Científico Ortopédico Internacional "Frank País", en un período comprendido entre el 1ro. de enero de 2003 hasta el 31 de diciembre de 2004. Se emplearon gammagrafías óseas con 99mTc-metiléndifosfonato y 99mTc-ciprofloxacina a la hora, 4 y 24 h después de la inyección, el cultivo/biopsia se utilizó como criterio de confirmación. Al analizar visualmente todos los pacientes se obtuvo una sensibilidad en el 100 por ciento, una especificidad en el 75 por ciento, una exactitud diagnóstica en el 93,3 por ciento, un valor predictivo positivo en el 91,6 por ciento y un valor predictivo negativo en el 100 por ciento. La relación lesión/sano mostró diferencias significativas entre los pacientes con y sin infección en las diferentes horas de adquisición, con un nivel de significación de a= 0,05. Se demostró la efectividad de la formulación cubana de 99mTc-ciprofloxacina en la evaluación de las infecciones bacterianas de las prótesis de cadera

Inmunografía con 99mTc-IgG policlonal humana no específica en el diagnóstico de la sepsis osteoarticular / Immunography with 99mTc- non-specific human polyclonal IgG (99mTc-IgG) in the diagnosis of osteoarticular sepsis

Se presentan los resultados del estudio clínico piloto realizado a 14 pacientes con sospecha clínica de sepsis osteoarticular en el CCOI Frank País mediante 99mTc-IgG. Este trazador demostró ser eficaz en el diagnóstico de estos procesos con una buena definición de la región afectada

Captación de 99mTc-MIBI en los tumores óseos. Estudio comparativo con el 99mTc-MDP / Captation du 99mTc-MIBI dans les tumeurs osseusses. Etude comparative avec le 99mTc-MDP

Se muestra un estudio prospectivo de 38 pacientes con lesiones tumorales del esqueleto (19 tumores malignos y 19 tumores benignos y lesiones pseudotumorales) a los que se les realizó gammagrafías empleando 99mTc - MDP y 99mTc - MIBI, entre mayo de 1996 y abril de 1997 (ambos inclusive), en el Departamento de Medicina Nuclear del Complejo Científico Ortopédico Internacional "Frank País". Se determinó la visibilidad de las lesiones, la presencia de necrosis intratumoral y de metástasis y se calculó la relación área lesionada / área contralateral sana (L/S). Al emplear el 99mTc - MIBI se visualizaron todas las lesiones malignas y sólo 2 de las benignas y pseudotumorales; se detectaron 7 necrosis intratumorales y 9 pacientes con metástasis. Se obtuvo una sensibilidad del 100 por ceinto, una especificidad del 89,5 por ciento y una exactitud diagnóstica del 94,7 por ciento. Se concluye que el 99mTc-MIBI es un radiofármaco útil en el estudio de los tumores óseos

Empleo de leucocitos radiomarcados en la deteccion de infecciones cardiovasculares / Use of radiolabeled leukocytes for the detection of cardiovascular infections

Se exponen los principales aspectos de la gammagrafia con leucocitos marcados con 111in o 99mTc, sus ventajas y desventajas, metodos de marcaje y sus aplicaciones mas importantes relacionadas con las infecciones cardiovasculares

Influencia de la radiación láser sobre la inducción de caries / Influence of caries radiation in laser induction

En el presenta trabajo se estudia la acción de la radiación láser de 10,6 mum sobre la solubilización del esmalte provocada por solución amortiguadora de acetato y lactato. Los resultados del trabajo indican que hay una influencia de la radiación láser sobre el proceso de solubilización mientras participa en el mismo sóla la superficie del esmalte y que este efecto se pierde cuando participa todo su volumen