Comparable bioavailability of two esophago-gastric protective formulations containing pamidronate: A cross-over trial in healthy young adults

The net absorbable amount of pamidronate (APD), according to AUC values assessed in blood, in the customary dose interval of 24 hours, was found to be similar in 8 healthy young volunteers, who received single doses of 3 capsules of 100 mg APD (AUC0-24 = 510.3 +/- 91.5 micrograms/L x h-1) and 2 tablets of 150 mg (AUC0-24 = 580.5 +/- 117.6 micrograms/L x h-1; p = 0.58) in the fasting state. Both formulations present acid-resistant coatings, designed to protect the mucosa of the upper digestive system from contact with insoluble particles of the bisphosphonates. Tmax values were different, and Cmax values presented a wide inter-individual variation, so that both formulations were not strictly bioequivalent. However, these latter factors were of minor clinical importance given the kinetic features of the bisphosphonates. In conclusion, both formulations afforded comparable bioavailability; that is to say that they can provide a sufficient amount of APD within the studied dose interval, so as to cause similar clinical effects

Estudios morfologicos de los cristales de hidroxiapatita tratatos con pamidronato disodico / Morphological studies of hydroxyapatite crystal exposed to disodium pamidronate

Con técnicas de rayos-x y espectrometría se estudiaron los efectos "in vitro" del pamidronato disódico sobre la morfología de los cristales de hidroxiapatita. Los estudios se realizaron sobre hidroxiapatita sintética expuesta a diferentes tiempos, 48, 120 y 168 horas y concentraciones, 1 x 10(-5)M, hasta 1 x 10(-4)M de pamidronato. Se realizaron algunas observaciones adicionales " in vivo" en polvo de vértebras y tibias de conejos, jóvenes y maduros, tratados con pamidronato. La técnica de rayos-x reveló la existencia de un cristal puro en el sistema hexagonal y el análisis de adsorción mostró la completaa afinidad del pamidronato por la hidroxiapatita. En la preparación "in vitro" el pamidronato demostró modificar algunos planos con tendencia a alargar la forma del cristal, especialmente con las concentraciones elevadas. En el material proveniente de animales jóvenes se observan cambios mßs marcados en las epífisis. En muestras aisladas de los animales maduros se verifican cristales más cortos en las vértebras, y mßs alargados en la diáfisis de las tibias. En las condiciones del experimento, se concluye que los bisfosfonatos pueden modificar "in vitro" la forma del cristal, al menos en concentraciones altas. Ademßs se muestran ejemplos de cambios "in vivo" que puedem estar afectados por factores regionales. Dada la limitación de estas últimas observaciones, la extrapolación de los resultados a la mujer osteoporótica tratada requerirá de mayor información. Puede sugerirse, sin embargo, que toda medicación que afecte las células óseas (todos los anti-osteoporóticos conocidos) pueden alterar la calidad de la hidroxiapatita y se necesitarán de estudios cristalográficos para avaluar los efectos de la misma sobre la calidad material del hueso.

Efectos experimentales de olpadronato y pamidronato sobre la masa ósea / Experimental effects of olpadronate and pamidronate on bone mass

La ovariectomía y la inmovilización en ratas, han demostrado ser modelos útiles de osteopenia y se considera que imitan algunos aspectos de la osteoporosis humana asociada a déficit de hormonas ováricas y ausencia de uso mecánico del hueso. La administración de Pamidronato (APD)* y Olpadronato (OLPA)*, un nuevo aminobisfosfonato dimetilado, resultó eficaz para prevenir, con esquemas orales contínuos (APD: 8 y OLPA: 0.8 mg/kg/dfa) o intravenosos intermitentes (APD: 1.25 y OLPA: 0.075 mg/kg cada 15 días), la pérdida ósea trabecular mediada por inmovilización (ciaticectomía unilateral), por defecto en la secreción de estrógenos (ovariectomía bilateral) o por ambas, sin manifestaciones de deterioro de la masa ósea cortical. En un modelo de osteopenia por deprivación estrogénica pre-establecida, OLPA evitó la progresión de la pTrdida ósea (0,15 mg/kg i.v. cada 15 días) y restauró (0,30 - 0,60 mg/kg i.v. cada 15 días) la densidad mineral ósea (trabecular y compacta) afectada. La diferente acción de OLPA y APD sobre hueso trabecular y compacto parece acompañar la diferente respuesta de éstos frente a los estímulos negativos: las mejores respuestas fueron mßs evidentes en las regiones trabeculares, más lábiles. OLPA presentó similar eficacia y una potencia 5 a 10 veces superior cuando se lo comparó con APD. Posee un elevado margen de seguridad. En consecuencia, puede considerárselo en posición ventajosa para su uso en aquellas patologías óseas que resulten beneficiadas con el empleo de bisfosfonatos.

Aplicacion clinica de los principios farmacocineticos de los bisfosfonatos / Clinical evaluation of bisphosphonate's pharmacokinetic principles

Los bisfosfonatos son un grupo de agentes osteotrópicos que pueden interactuar con el metabolismo esquelético de distintas maneras, aunque sus características cinéticas son similares cuando se los administra en dosis proporcionales y se evalúan por métodos semejantes. Su administración por vía oral es efectiva, aunque presentan una baja absorción (biodisponibilidad: 0.33-5 por ciento). Se distribuyen rápidamente siendo captados por las proteÝnas del plasma, el esqueleto, y eliminados por vía renal en pocos minutos. La fracción retenida en hueso permanece por período muy prolongados aunque aparentemente en un compartimiento inactivo. El riesgo de liberación a una biofase activa estará relacionado con la potencia del compuesto. En las dosis clínicas no son retenidos por tejidos blandos justificando la ausencia de efectos colaterales extraesqueléticos. Los niveles en plasma tienen escasa relación con la actividad farmacológica por lo que los esquemas posológicos deben guiarse mas por el uso de marcadores bioquímicos de la enfermedad ósea que por las variables cinéticas corrientes. Unicamente la insuficiencia renal induce a modificar las dosis establecidas.

Toxicología preclínica de bisfosfonatos / Preclinical toxicology of bisphosphonates

Los bisfosfonatos regulan el recambio óseo por inhibición de la reabsorción óssea osteoclástica. Sus características farmacodinémicas y farmacocinéticas les confieren un particular perfil fármaco-toxicológico, determinado en gran parte por su alto grado de especialidad escasa o nula distribución en tejidos blandos, fuerte afinidad por tejidos calcificados. Los estudios de toxicología preclínica, cuyo objetivo principal es localizar el o los órganos blanco de toxicidad y estimar el margen de seguridad de un "candidato a agente terapéutico" en animales de experimentación, permiten extraer conclusiones generales que, en el caso de los bisfosfonatos, se avalan con resultados propios y obtenidos en la literatura. Se consideran distintos integrantes de este grupo farmacológico: Alendronato, Clodronato, Etidronato, Olpadronato, Pamidronato. En general, deben administrarse dosis muy altas de bisfosfonatos para la observación, en grado e incidencia variable, de efectos tóxicos extraesqueléticos: reacción local, hipocalcemia- y sus consecuencias sobre el sistema cardiovascular y la posibilidad de tetania-, afectación de las estructuras dentarias y disfunción renal. La mayoría de estos efectos pueden atribuirse a la escasa solubilidad en fluídos biológicos, a la formación de complejos con el ión calcio, a su potente efecto inhibitorio de la reabsorción ósea endógena o inducida y a su principal vía de excreción. Otros efectos tóxicos (oculares, pulmonares, hepáticos), pueden relacionarse con excesivas dosis reiteradas. Si se considera la cantidad total de Olpadronato administrada a distintas especies animales en estudios toxicológicos y en modelos experimentales farmacodinámicos (osteopenias por deprivación estrogénica e inmovilización, hipercalcemia inducida por retinoides), se puede estimar un margen de seguridad de 200-300:1 entre las dosis "tóxicas" y "farmacológicas". Si las dosis tóxicas en animales se relacionan con las máximas propuestas para humanos, la relación asciende a 300 - 1000:1 dependiendo de la patología y la vía de administración consideradas. Con respecto a su efecto óseo, los datos experimentales con los nuevos bisfosfonatos sugieren un marcado alejamiento entre dosis activas farmacológicamente y aquellas que producen defectos en la mineralización ósea. La exagerada inhibición del remodelamiento óseo, producto del empleo de altas dosis en animales normales, es la natural consecuencia del efecto farmacológico de este tipo de compuestos. ...

Tolerabilidad digestiva de los bisfosfonatos orales en pacientes con osteoporosis y otras osteopatias medicas / Tolerability of oral bisphosponates in patients with osteoporosis and other osteopathies

Pamidronato, atendronato y olpadronato son eficaces bisfosfonatos nitrogenados. Su baja biodisponibilidad y solubilidad en el contenido del tracto digestivo favorecen los efectos colaterales esófago-gastro-intestinales. Ademßs, las cantidades administradas, la potencialidad ulcerogÚnica de cada compuesto y el grado de contacto con las mucosas mßs sensibles son los factores que mayormente influyen en la tolerabilidad digestiva. Sin embargo, debido a la interacción de estos factores, ninguno de ellos analizado particularmente permite anticipar quÚ bisfosfonato serß el mejor tolerado a largo plazo. Los datos clÝnicos disponibles son incompletos y no comparativos, pues se tratan de estudios abiertos o comparados con placebo solamente. No obstante, 3 estudios que incluyen a una población numerosa, muestran un perfil de efectos colaterales similar para el pamidronato (cuando este es administrado en cßpsulas con cubierta entÚrica) y el alendronato. El conocimiento de los factores influyentes en la tolerabilidad de cada preparación, facilitarß el manejo clÝnico de estos bisfosfonatos cuando varios de ellos estÚn disponibles para utilizarlos opcionalmente según la sensibilidad y carcterÝsticas de cada paciente.