Análisis comparativo de la cinética de liberación de diclofenaco sódico a partir de matrices hidrofílicas en medios de disolución convencionales y biorrelevantes / A comparative analysis of the release kinetics of sodium diclofenac from hydrophilic matrices in conventional dissolution media and biorelevant media is carried out

Se utilizaron dos polímeros hidrofílicos comúnmente empleados en la formulación de matrices de liberación extendida, hidroxipropil-metil-celulosa (HPMC, hipromelosa) y óxido de polietileno (PEO), junto con celulosa microcristalina y lactosa, con el objetivo de estudiar la cinética de liberación del diclofenaco sódico en los aparatos II y III de la USP, en un medio de disolución compendial y en medios biorrelevantes. La cinética de liberación predominante en el aparato II fue uno y en el aparato III, cero. El valor de las constantes n y k aplicando la ley del exponente, indicaron tanto para el aparato II como para el III, que no se presenta el efecto "burst" y que el mecanismo predominante en la liberación del fármaco, es la relajación y la erosión del polímero. Los resultados sugieren que la metodología de disolución en un medio biorrelevante es apropiada para discriminar entre formulaciones y para predecir el desempeño in vivo de tabletas de liberación extendida de diclofenaco sódico.

Two hydrophilic polymers commonly employed on the development of extended release products, hydroxypropyl-methyl-cellulose (HPMC, hypromellose) and polyethylene oxide (PEO) were formulated with microcrystalline cellulose or lactose in order to investigate the release kinetics of sodium diclofenac on USP apparatus II and III using a compendial or biorelevant media, respectively. The dominant release kinetic on apparatus II was first order and zero on apparatus III. The values of the kinetic constant (k) and the release exponent (n) from the Power Law Model indicated that there was no burst effect in none of the studied formulations, relaxation and polymer erosion was the dominant mechanism of drug release in both methods. The results suggest that biorelevant dissolution methodology is appropriate for the discrimination of formulations and prediction of in vivo performance of MR diclofenac sodium matrices.

Preparación y caracterización fisicoquímica de complejos polielectrolito-diclofenaco / Preparation and physicochemical characterization of some polyelectrolyte-diclofenac complexes

La interacción ácido-base entre un polielectrolito y un fármaco ionizable podría conllevar a la formación de complejos iónicos. Este tipo de nano-estructuras permitiría obtener propiedades fisicoquímicas diferentes a las del fármaco original, que se podría reflejar en variaciones de la solubilidad, de la estabilidad y del comportamiento de liberación del fármaco, entre otras. Este estudio se realizó para establecer si la solubilidad del diclofenaco podría verse modificada por la formación de complejos polielectrolito-fármaco con el Eudragit® E. Los complejos se elaboraron mediante el método de evaporación del solvente; se caracterizaron al estado sólido por espectroscopía infrarroja y difracción de rayos X y se les determinó la solubilidad aparente. Los resultados evidenciaron la formación del complejo en cada caso, denominados EuD50, EuD50Cl10, EuD50Cl25 y EuD50Cl35. Los valores de solubilidad aparente, fueron 431 y 1498 veces más altos para los complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35, respectivamente, cuando se empleó el agua como solvente; y 3674 y 10412 veces mayor en solución fisiológica, al compararlas con el fármaco sin complejar. Se concluyó que los complejos formados poseen solubilidades diferentes a la del fármaco original, con potencial aplicación en el diseño de formas farmacéuticas líquidas homogéneas.

Estandarización de celdas de Franz para la realización de ensayos de liberación de fármacos a partir de complejos con polielectrolitos / Standardization of Franz cells to evaluate drugs release from drug-polyelectrolyte complexes

En el presente estudio se realizó la estandarización de las condiciones de operación de algunas celdas de Franz, sistema que permite realizar la evaluación de la liberación de compuestos biológicamente activos como una de sus aplicaciones. Para ello se seleccionaron y caracterizaron dos complejos obtenidos entre Eudragit® y ácido benzoico como modelos a emplear, de acuerdo con su solubilidad. Se evaluó su comportamiento de liberación en diferentes condiciones operacionales del ensayo y los resultados se evaluaron empleando el modelo de Korsmeyer-Peppas y el análisis estadístico correspondiente. El análisis de Korsmeyer-Peppas demostró que el mecanismo de liberación del ácido benzoico se ajusta a la ley de difusión de Fick, en algunos casos. Las condiciones operacionales definidas para el ensayo de liberación en las celdas de Franz fueron las siguientes: la concentración del ácido benzoico en la dispersión de complejo en el compartimento donor, 0,07%; la velocidad de agitación, 400 rpm; el volumen de muestreo, 1 mL y la frecuencia de muestreo según un esquema determinado. Se demostró la reproducibilidad del ensayo de liberación en las condiciones operacionales definidas, mediante análisis de varianza.

This paper presents the studies carried out about the standardization of the operational conditions of some Franz Cells; this system allows evaluating the drug release, among others. To this purpose, two Eudragit E- benzoic acid complexes were selected and characterized, as models due to their solubility. After that, the outstanding operational variables were established and evaluated at different levels. The delivery profiles analysis applying the Korsmeyer-Peppas model showed that the release mechanism of benzoic acid was Fick diffusion, in some cases. The operational conditions: benzoic concentration in the complex dispersion in the donor compartment, 0,07%; agitation speed, 400 rpm; volume (1 mL) and frequency sampling according to specific scheme, were determined. The delivery assay reproducibility was demonstrated in the established operational conditions by statistically analysis (ANOVA).

Enfermedad de Paget mamaria: caso clínico y revisión de la literatura / Paget’s disease of the breast: clinical case and literature review

La enfermedad de Paget mamaria es una patología poco común en la mama, sin embargo, tiene gran importancia por su alta asociación a carcinoma mamario y porque requiere de un alto índice de sospecha. Se presenta el caso de una mujer de 56 años con enfermedad de Paget mamaria con focos microscópicos de invasión y compromiso linfonodal masivo. Se realiza una revisión de esta patología, con especial énfasis en la sospecha, diagnóstico, manejo, estadificación, tratamiento y pronóstico desde el punto de vista médico y quirúrgico.

Cáncer de piel no melanoma e inmunosupresión / Non-melanoma skin cancer and inmunosuppressive therapy

El cáncer de piel no melanoma es la neoplasia más frecuente en el ser humano, sin embargo su incidencia es aún mayor en individuos trasplantados usuarios de inmunosupresión prolongada, representado en ellos el 95 por ciento de los cánceres de piel, con un comportamiento más agresivo y mayor probabilidad de recidiva. A diferencia de la población general, en la cual el cáncer basocelular es el más común, en estos pacientes el carcinoma de células escamosas es el más habitual. El papel del tratamiento inmunosupresor en la génesis del cáncer de piel no melanoma es vastamente reconocido. Los cánceres de piel resultan tanto de una disminución de la actividad inmunológica, como de los efectos oncogénicos directos vinculados a algunos inmunosupresores. La carga tumoral específica parece estar vinculada con el tipo, dosis y duración de la inmunosupresión. En este artículo presentamos una revisión sistemática actualizada de la literatura acerca de esta interesante entidad patológica, con especial énfasis en la epidemiología, factores de riesgo, patogénesis y terapia.

Mecanismos generales de cesión de principios activos a partir de matrices monolíticas hidrofílicas preparadas con éteres de celulosa / Overall mechanisms that rule the active pharmaceutical ingredient’s delivery process from hydrophilic matrices elaborated with ether cellulose

Las matrices hidrofílicas son uno de los sistemas de liberación controlados más empleados a escala mundial. El reconocido éxito global de este tipo de sistemas está ligado a su manufactura por medio de tecnología convencional para la obtención de comprimidos, además de su bajo costo. Estos sistemas han sido objeto de investigación desde hace ya algunas décadas, mediante el uso de técnicas como la creación de imágenes a partir de resonancia magnética, calorimetría de barrido diferencial y la espectroscopia dieléctrica de baja frecuencia, entre otras. Varios autores han estudiado los diferentes estados del agua dentro de una matriz, así como el estado y los cambios en los estados de los materiales en el tiempo, con el fin de estudiar los mecanismos de cesión de los activos a partir de las matrices, así como para buscar modelos matemáticos que describan la evolución de la concentración en el tiempo. En la actualidad se cuenta con modelos matemáticos de gran utilidad que permiten identificar dichos mecanismos a partir de un análisis de los parámetros de los modelos y que conducen finalmente a predecir la velocidad de liberación a partir de estos sistemas.

The hydrophilic matrices are one of the most used controlled delivery systems in the world, due to the simple technology and low cost. A number of publications, over the last decades, have reported investigations in regard with the mechanisms of drug release from hydrophilic matrices. Nevertheless, the mechanisms of drug release from these systems continue to be a matter of debate. Differential scanning calorimetry, low frequency dielectric spectroscopy and nuclear magnetic resonance have been used to examine the distribution of water within ether cellulose matrices, as well as to describe the state of the materials inside the device. The objective is to study the release and hydration rate of hydrophilic matrices in order to contribute to the rationalization of the design of these controlled release systems through mathematical modeling and to obtain a better knowledge of the processes that occur during the release of the drug.

Importancia y fundamentación del sistema de clasificación biofarmacéutico, como base de la exención de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo / The biopharmaceutic drug classification, the theoretical basis and its importance in the biowaiver studies

El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB), publicado por Gordon Amidon y cols. en 1995, se basa en un sólido fundamento científico para clasificar un fármaco considerando los parámetros de solubilidad y permeabilidad, factores estrechamente relacionados con el proceso de absorción, y plantea como objetivo, la posibilidad de establecer correlaciones in vitro-in vivo que permitan sustituir los ensayos realizados en humanos por ensayos de disolución in vitro, de acuerdo con la clasificación obtenida para el fármaco. Actualmente la aplicación del SCB está enfocada a los estudios de bioequivalencia para demostrar intercambio de medicamentos, presentados en forma sólida de liberación inmediata, de administración peroral y al aseguramiento de que los cambios realizados durante el escalonamiento o en las formulaciones o procesos de éstos, una vez aprobados, no tengan incidencia en su comportamiento in vivo. La proyección de la aplicación del SCB se está dando hacia su implantación como herramienta en el desarrollo de nuevos fármacos, en el diseño y desarrollo de medicamentos y en la posibilidad de bioexenciones para los sistemas de liberación controlada.

The Biopharmaceutics Classification System (BCS), published in 1995 by Gordon Amidon and coworkers, is proposed based on recognizing the underlying process that is controlling the drug absorption rate and extent, namely, drug solubility and intestinal membrane permeability, classifying a drug according to this. Its objective is the possibility to set standards for in vitro drug dissolution testing methodology which will correlate with the in vivo process, avoiding human studies. The BCS can be used to classify drugs and set standards for scale-up and post-approval changes to show that the efficacy has not been altered, as well as standards for in vitro/in vivo correlation for bioequivalence studies, for solid oral immediate release products. About this, exists discusses for further potential applications of the BCS in the development of new drugs and drug products and in the possibility of biowaivers for controlled-release products.

Sistemas osmóticos de administración oral / Osmotically controlled oral drug delivery systems

Considerando que a nivel mundial el diseño de nuevos fármacos involucra un costo muy alto, tanto en tiempo como en dinero, la preocupación en los últimos años se ha centrado en diseñar y desarrollar medicamentos que controlen la liberación del activo, de manera que se les pueda dar un valor agregado a moléculas ya existentes, lo que significa una menor inversión en términos de costos. En este sentido, para la presente revisión se seleccionó el sistema de liberación osmótica, uno de los medicamentos de liberación controlada con más participación en el mercado en el mundo. En este escrito se muestran los aspectos fisicoquímicos relacionados con su formulación, las clases de sistemas osmóticos de administración oral existentes y sus aplicaciones, así como el estado del arte en este contexto. Hacia el futuro, estos sistemas osmóticos parecen ser muy promisorios, debido a sus ventajas y gran mercado potencial

Análisis del efecto del pH en la cinética de liberación de la teofilina en un medicamento de liberación programada: Parte I. Microgránulos encapsulados recubiertos con goma laca / Analysis of the effect of pH on the release kinetics of theophylline from a pharmaceutical dosage form for controlled delivery of drug. Part I: Capsulated microgranules covered with shellac guam

En los medicamentos de liberación modificada de administración peroral, es importante garantizar que la liberación del principio activo, sea independiente del pH, para evitar variaciones significativas en los niveles sanguíneos, que puedan conducir a fallas terapéuticas, o a manifestaciones de toxicidad. Uno de los medicamentos que más se comercializa en formas de liberación modificada es la teofilina, existiendo en el mercado más de una docena de marcas de diversos sistemas de entrega como tabletas, cápsulas con pellets o con microgránulos y en varias concentraciones como 100, 125, 200 y 300 mg. En este trabajo se presentan los resultados de un producto comercializado como microgránulos encapsulados con 125 y 300 mg de teofilina. Se evaluó la liberación de la teofilina a 8 valores de pH que cubren las condiciones del tracto gastrointestinal. Se encontró que la liberación de la teofilina se ajusta a lo establecido en la USP 25 para los ensayos 2 y 4, pero tanto la cinética como la velocidad de liberación son altamente dependientes del pH. Para valores de pH por debajo de 6.4 el proceso de liberación se ajusta a un modelo de primer orden cinético con una vida media de disolución que va de 161 min. hasta 247 min. a medida que el pH se acidifica. Para un pH de 6.4 a 8.0 la disolución de la teofilina se ajusta a un modelo de orden cero y la vida media de disolución disminuye de 92 a 27 minutos, en la medida que el pH se vuelve más alcalino

Tuberculosis al final del milenio / Tuberculosis at the end of milenium

La lucha contra la tuberculosis (TBC) es a nivel internacional. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que para el año 2000 se diagnosticarán 88 millones de nuevos casos, de los cuales, la mortalidad puede alcanzar hasta 30 millones de pacientes con tuberculosis. A partir de 1985, se observa una alarmante recrudescencia de TBC en numerosos países, por un posible aumento poblacional en condiciones de pobreza y por escasos recursos, aunado a un incremento en el número de individuos infectados por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Venezuela no se encuentra exenta de un aumento de la morbimortalidad de esta entidad clínica. Los criterios diagnósticos in vivo e in vitro son similares en la evaluación de pacientes procedentes de cualquier latitud geográfica, siendo relevantes los actuales esquemas terapéuticos, los cuales enfrentan dos grandes problemas: el primero es la falta de adherencia por parte del paciente en el cumplimiento correcto de la terapia indicada, y el segundo, la aparición de cepas resistentes a dos o más drogas. En general, es mandatorio la estructuración de equipos multidisciplinarios para la evaluación integral y observación directa de pacientes procedentes de nuestro medio tropical, con limitados recursos económicos y bajo nivel de capacitación, lo que alerta en la preparación de nuevas estrategias o políticas de salud que incorporen la educación en la comunidad

Utilidad del cultivo en el diagnóstico de la TBC pulmonar en Chile: cuantos casos se dejan de diagnosticar por la indicacion selectiva de esta tecnica? / Utility of the culture in the diagnosis of pulmonary tuberculosis in Chile: how many cases left out to diagnose by the selective indication of this?

Las normas del Programa de Control de la Tuberculosis en cuanto a utilización de la Bacteriología no contempla la indicación del cultivo bacilar para exámenes de localización de casos en la investigación de Tuberculosis Pulmonar. Por esta razón existe un porcentaje de pacientes que no se diagnostica precozmente. De acuerdo a los resultados obtenidos se concluye que es indispensable hacer extensiva la indicación del cultivo como complemento de la baciloscopía a toda muestra para la investigación de Tuberculosis Pulmonar