Terapias dirigidas con inhibidores del braf en gliomas pediátricos de alto y bajo grado con la mutación brafv600e. Experiencia del hospital Prof. Dr. Juan P. Garrahan / Targeted therapies with BRAF inhibitors for pediatric low- and high-grade gliomas with BRAF v600e mutation. Prof. Dr. Juan P. Garrahan Hospital experience

Resumen La mutación puntual V600E del gen BRAF juega un papel fundamental en la tumorigénesis de muchos gliomas. La inhibición de su producto forma parte de terapias innovadoras emergentes en los últimos años. Conocer el rol de estos tratamientos resulta imprescindible. El objetivo del trabajo fue describir la respuesta clínico-radiológica en niños con gliomas BRAF V600E mutado tratados con inhibidores BRAF. Para ello se realizó un estudio descriptivo y retrospectivo en pacientes menores de 16 años con gliomas BRAF V600E mu tado que recibieron vemurafenib o dabrafenib en el Hospital Garrahan. Trece pacientes tratados en los últimos 7 años fueron incluidos: 9 gliomas de bajo grado y 4 de alto grado. La mediana de edad al diagnóstico fue 8.6 años (0.89-14.04) y del comienzo del inhibidor 11.62 años (3.64-15.42). Inicialmente, todos habían realizado tratamiento quirúrgico, y 12/13 recibieron previamente otra terapia: 11 quimioterapia (eventualmente hasta 4 líneas distintas) y 4 radioterapia. Con la terapia dirigida, 10 pacientes tuvieron una disminución tumoral mayor o igual al 25%, quedando evidenciada en 7 niños la mejor respuesta dentro de los 6 meses del inicio. Hubo 4 progresados intratratamiento (todos alto grado), y 2 progresados prontamente luego de suspender el inhibidor (ambos bajo grado). Cinco presentaron efectos adversos grado 3-4, con recuperación ad-integrum. Se describe una buena y sostenida respuesta clínico-radiológica, con tolerancia aceptable, en pacientes con gliomas de bajo grado BRAF V600E mutado tratados con inhibidores BRAF V600E . En contraste, la respuesta en pacientes con gliomas de alto grado fue intermedia y de poca duración, con progresión tumoral precoz.

Abstract The BRAF V600E point mutation plays a key role in the tumorigenesis of many gliomas. Inhibiting its product is part of the innovative therapies emerging in recent years. Knowing the role of these treatments is essential. The aim of this experience was to describe the clinical-radiological response of pediatric BRAF V600E mutated gliomas treated with BRAF inhibitors. To this end, a descriptive and retrospective study was performed in patients under 16 years of age with BRAF V600E gliomas, who received vemurafenib or dabrafenib at Hospital Garrahan. Thirteen patients treated in the last 7 years were included: 9 were low-grade and 4 high-grade gliomas. The median age at diagnosis was 8.6 years (0.89-14.04) and at start of targeted therapy was 11.62 years (3.64-15.42). All patients had previously a surgical procedure, and 12/13 had received another therapy prior BRAF inhibition: 11 chemotherapy (in one case, up to 4 different protocols) and 4 radiotherapy. Under targeted therapy, tumour response was obtained in 10 patients (size reduction equal to or greater than 25%), and best response was observed in the first 6 months of treatment in 7 children. Four patients progressed under treatment (all high-grade gliomas) and 2 progressed shortly after stopping the inhibitor (both low-grade gliomas). Five patients had grade 3-4 toxicity, with subsequent full recovery. A good and sustained clinical-radiological response, with acceptable tolerance, is described in patients with BRAF V600E mutated low-grade gliomas treated with BRAF V600E inhibitors. In contrast, the response in patients with high-grade gliomas was intermediate and of short duration, with early tumour progression.

Deficiencia de cobalamina C de inicio temprano: presentación de caso clínico / Early onset cobalamin C deficiency: clinical case presentation

Cobalamin C (CblC) deficiency is an autosomal recessive disorder caused by mutations of the MMACHC gene that results in impaired synthesis of the methylcobalamin and adenosylcobalamin co-factors. This brings an impaired conversion of dietary cobalamin and therefore dysfunction of two key enzymes generating hyperhomocysteinemia, hypometionimemia and methylmalonic aciduria. It is the most common intracellular metabolism disorder of cobalamin. The early clinical form is the most frequent disorder and appears as a multisystemic disease with developmental delay, failure to thrive, and ocular, renal and hematological involvement during the first year of life. The thromboembolic events are associated with small vessel involvement, generating thrombotic microangiopathy responsible for renal involvement and pulmonary thromboembolism. The late-onset form is characterized by leukoencephalopathy, psychiatric disorders, subacute degeneration of the spinal cord, and thromboembolic events of medium to large vessels. The treatment currently available increases the survival of the patient and improves growth, neurological manifestations, biochemical, hematological profile and hydrocephalus. We present the neonatal debut of a case of CblC deficiency that appeared as a multisystem disease with initial neurological, ocular and hematological manifestations. The onset of symptoms was acute, a characteristic that is not frequent in CblC. The patient started treatment early, but in an unsatisfactory fashion, which led to increased neurological deterioration. Due to MRI images performed during the evolution of his condition, a superior and transverse sagittal sinus thrombosis, a rare manifestation of the disease, was observed.

La deficiencia de cobalamina C (CblC) es un defecto autosómico recesivo causado por la mutación del gen MMACHC, que resulta en la síntesis alterada de los cofactores metilcobalamina y adenosilcobalamina. Esto trae aparejado una disfunción de dos enzimas claves, lo cual genera hiperhomocisteinemia, hipometionimemia y aciduria metilmalónica. La presentación clínica de la deficiencia de CblC es heterogénea, y varía desde las formas de inicio temprano graves y potencialmente mortales, hasta los fenotipos más leves de inicio tardío. La forma clínica temprana es la más frecuente y se manifiesta como una enfermedad multisistémica, con restricción del desarrollo, restricción del crecimiento y alteraciones oculares, renales y hematológicas durante el primer año de vida. Las manifestaciones tromboembólicas están asociadas con el compromiso de pequeños vasos, lo que causa microangiopatía trombótica, responsable de compromiso renal y de tromboembolismo pulmonar. La forma tardía se caracteriza por leucoencefalopatía, trastornos psiquiátricos, degeneración subaguda de la médula espinal y eventos tromboembólicos de medianos o grandes vasos. El tratamiento disponible actualmente aumenta la supervivencia de la enfermedad y mejora el crecimiento, las manifestaciones neurológicas, el perfil bioquímico y hematológico y la hidrocefalia. Presentamos el debut neonatal de un caso de deficiencia de CblC que se manifestó con compromiso inicial neurológico, ocular y hematológico. El comienzo de los síntomas fue agudo, característica que no es frecuente en la deficiencia de CblC. El tratamiento se inició tempranamente, pero en forma insatisfactoria, con evolución de deterioro neurológico. En la evolución de su enfermedad en las imágenes de resonancia magnética, se puso de manifiesto trombosis de los senos sagital superior y transversos, una rara manifestación de la deficiencia de CblC.

Presentación atípica de un prolactinoma gigante en un adolescente de 15 años / Atypical presentation of a giant prolactinoma in a 15-year-old boy

El prolactinoma gigante es un adenoma pituitario poco frecuente caracterizado por su gran invasión local. Se reporta el caso de un varón de 15 años de edad con dolor retroocular izquierdo y exoftalmos ipsilateral de 4 meses de evolución secundario a un tumor en la base del cráneo que invadía la órbita. Los estudios hormonales revelaron prolactina sérica de 6913,7 ng/ml (valor normal < 20), que confirmó el diagnóstico de prolactinoma gigante. El paciente inició un tratamiento con el agonista dopaminérgico cabergolina en dosis crecientes. Luego de 7 meses de seguimiento, la prolactina había descendido a 349,8 ng/ml y el volumen del tumor se redujo un 70%, sin efectos adversos al tratamiento. El paciente se encontraba asintomático y había reiniciado la pubertad. La rápida remisión de los síntomas sin necesidad de tratamientos invasores subraya la importancia de considerar el diagnóstico de prolactinoma entre los posibles diagnósticos diferenciales de tumor de la base del cráneo.

Giant prolactinomas are rare pituitary adenomas characterized by their great local invasion. In this paper, we report a 15-year-old male with left retro-ocular pain and ipsilateral exophthalmos of 4 months of evolution, secondary to a tumour in the base of the skull that invaded the orbit. Hormonal studies revealed serum prolactin of 6913,7 ng/ml (normal value < 20), confirming the diagnosis of giant prolactinoma. The patient started treatment with the dopaminergic agonist cabergoline in increasing doses. After 7 months of follow-up the prolactin had decreased to 349.8 ng/ml and the tumor volume was reduced by 70%, without presenting adverse effects to the treatment. The patient was asymptomatic and had restarted puberty. The rapid remission of symptoms without the need for invasive treatments underlines the importance of considering the diagnosis of prolactinoma among the possible differential diagnoses of tumor of the skull base.

Aumento inusual de casos de mielitis en un hospital pediátrico en Argentina / Unusual increase of cases of myelitis in a pediatric hospital in Argentina

Introducción: La asociación entre enterovirus D68 y cuadros de mielitis aguda fláccida ha sido descrita en Estados Unidos, en 2014. Desde ese año, se han reportado casos esporádicamente en Canadá y Europa. Se describe, en este estudio, una serie de casos con mielitis aguda fláccida en el Hospital de Pediatría "Prof. Dr. Juan P. Garrahan" en Buenos Aires, Argentina, en 2016. Métodos: Estudio descriptivo, retrospectivo. Se incluyeron todos los pacientes internados desde el 1/04/2016 al 1/07/2016 con mielitis fláccida aguda con lesiones en la médula espinal que comprometieran la sustancia gris en la resonancia magnética nuclear. Se procesaron, para la búsqueda etiológica, muestras de secreciones nasofaríngeas, hisopados de materia fecal y líquido cefalorraquídeo. Resultados: Se incluyeron 10 pacientes. La mediana de edad fue 4 años (rango de 3 meses a 5 años). Ocho pacientes tuvieron una enfermedad febril autolimitada antes del inicio de los síntomas neurológicos. Los hallazgos neurológicos fueron debilidad fláccida de, al menos, un miembro, cervicoplejia (n= 2) y parálisis facial (n= 2). Todos los pacientes presentaron lesiones longitudinales en la médula espinal, con compromiso de sustancia gris, predominantemente, en el asta anterior. En todos los casos, se realizó una punción lumbar. En 7 pacientes, se observó pleocitosis. En cuatro niños, se identificó enterovirus D68 en secreciones nasofaríngeas y, en uno, se identificó el enterovirusD68 en el líquido cefalorraquídeo. Todos los pacientes persistieron con déficits neurológicos al momento del alta. Conclusiones: Se reporta el primer brote de mielitis aguda fláccida asociada a enterovirusD68 en Argentina. La vigilancia epidemiológica activa permitirá conocer la verdadera incidencia, epidemiología y etiología de esta enfermedad.

Introduction: The association between enterovirus D68 and acute flaccid myelitis was first described in the United States in 2014. Since then, sporadic cases have been reported in Canada and Europe. This study describes a series of cases of acute flaccid myelitis at Hospital de Pediatría "Prof. Dr. Juan P. Garrahan," in Buenos Aires, Argentina, during 2016. Methods: Descriptive, retrospective study. All patients with acute flaccid myelitis and lesions in the spinal cord involving the gray matter, as observed in the magnetic resonance imaging (MRI) scan, hospitalized from 04/01/2016 to 07/01/2016, were included in the study. Samples of nasopharyngeal secretions, fecal swabs and cerebrospinal fluid were collected and processed to look for the causative agent. Results: Ten patients were included. The median age was 4 years old (range from 3 months to 5 years old). Eight patients had a self-limiting febrile condition before the onset of neurological symptoms. Neurological findings were flaccid weakness in, at least, one limb, cervical paralysis (n= 2) and facial paralysis (n= 2). All patients had longitudinal lesions in the spinal cord, with gray matter involvement, mainly in the anterior horn. In all cases, a lumbar puncture (spinal tap) was performed. Pleocytosis was observed in 7 patients. In four children, enterovirus D68 was identified in nasopharyngeal secretions, and in one, it was detected in the cerebrospinal fluid. Neurological deficit persisted in all patients at the time of discharge. Conclusions: The first outbreak of acute flaccid myelitis associated to enterovirus D68 is reported in Argentina. Active epidemiological surveillance will help to determine the true incidence, epidemiology and etiology of this disease.

Parálisis ácida aguda "polio-like" (Brote de 10 casos presentados en Buenos Aires - Argentina en 2016) / Acute acid paralysis "polio-like" (Outbreak of 10 cases presented in Buenos Aires - Argentina in 2016)

Resumen Objetivo Reportar un brote de 10 casos de mielopatías ácida aguda asimétrica por compromiso de la motoneurona espinal. Material y métodos: Relación V/M: 6/4 media de edad de 3 años, todos con parálisis ácida aguda, analizamos sus aspectos clínicos, etiológicos, neurorradiológicos, terapéuticos y evolutivos. Resultados: 8 presentaron parálisis áccida de miembros superiores asimétrica, 1 monoplejía de miembro inferior izquierdo, 1 hemiparesia, 5 sumaron compromiso de pares craneanos y 4 requirieron asistencia respiratoria mecánica. Todos coincidieron con catarro de vía aérea superior y/o ebre. La resonancia magnética medular fue anormal en todos, identi cando dos patrones de imágenes: uno lineal relacionado al compromiso del asta anterior y otro más heterogéneo con médula espinal engrosada, sin refuerzo con contraste, 5/10 presentaron además compromiso bulbo-protuberancial. Ninguno presento lesiones supratentoriales. En 4/10 identi camos enterovirus humano subtipo D68 HEV-D68) en secreciones de vía aérea y en 1/10 de ellos también en LCR. En el resto se detectaron otros enterovirus A, B y C, en uno rinovirus y otro In uenza. Nueve pacientes recibieron como tratamiento gammaglobulina y corticoides y 4 además recambio plasmático terapéutico sin mejoría clínica. Conclusiones: Ante una parálisis ácida aguda es importante descartar el HEV-D68. Consideramos los casos no detectados como "falsos negativos" dado que las muestras fueron tomadas tardíamente. Los otros virus identi cados no se han relacionado a mielopatías. Si bien la siopatología no es clara la ausencia de respuesta a tratamiento antin amatorio e inmunomodulador orienta a un mecanismo de agresión directa del virus. Se trata del primer reporte por HEV-D68 en Latinoamérica.

Abstract Objective: To report an outbreak of 10 cases of acute asymmetric accid myelopathy due to spinal motor neuron injury. Material and methods: Ten children, six male, with a mean age of 3 years presented with acute accid myelitis. We analyzed clinical features, etiology, neuroradiological images, treatment, and outcome. Results: Eight children had bilateral and asymmetric accid myelitis of the upper limbs, 1 had upper limb monoplegia, and 1 presented with hemiparesis. The cranial nerves were involved in 5 patients and 4 required mechanical ventilation. In all cases acute accid myelitis co-occurred with upper airway infection and/or fever. Spinal cord magnetic resonance imaging was abnormal in all, showing 2 di erent patterns: A linear pattern involving the anterior horns and another that was more heterogeneous showing spinal cord expansion. The lesions were non-enhancing in all. In 5/10 patients involvement of the medulla oblongata and pons was also observed. None of the patients presented with supratentorial lesions. In 4/10 children, the human enterovirus subtype D68 (HEV-D68) was identi ed in the airway and in 1/10 in the cerebrospinal uid as well. In the remaining patients di erent enterovirus species A, B, and C variants were detected, as well as rhinovirus in 1 and in uenza in another. Nine children received treatment with intravenous immunoglobulin and steroids and 4 of these children also underwent plasma exchange. Treatment did not lead to clinical improvement. Conclusions: In a patient with acute accid myelitis, HEV-D68 infection should be ruled out. Cases in which the virus was not detected were considered as "false negatives" as samples were collected late in course of the disease. The lack of response to anti-in ammatory and immunomodulatory treatment suggests a direct viral mechanism. This study is to our knowledge the rst on an HEV-D68-infection-related report in Latin America.

Reacción paradojal al tratamiento antituberculoso en un paciente inmunocompetente: a propósito de un caso / Paradoxical reaction during tuberculosis treatment in immunocompetent children: case report

Tuberculosis is an important public health problem. It is estimated that around 5-10% of patients with tuberculosis present with central nervous system involvement; meningitis and tuberculoma being two of the most frequent manifestations. The paradoxical reaction in patients undergoing antituberculosis treatment is infrequent, nevertheless it is an important consideration in patients, who after an appropriate initial response to specific treatment, present with worsening clinical and radiological signs or the appearance of new lesions.

La tuberculosis (TBC) es un problema de importancia en salud pública. Se estima que alrededor de 5 a 10% de los pacientes con TBC presentan compromiso de sistema nervioso central, siendo la meningitis y el tuberculoma las manifestaciones más frecuentes. La reacción paradojal en pacientes con tratamiento antituberculoso es infrecuente, sin embargo, es importante considerarla en pacientes que durante la terapia, luego de una respuesta inicial apropiada, presentan un empeoramiento clínico y/o radiológico o aparición de nuevas lesiones.

Encefalitis aguda mediada por anticuerpos contra el receptor ionotrópico de glutamato activado por N-metil-D-aspartato (NMDAR): análisis de once casos pediátricos en Argentina (Premio Benito Yelín) / [Acute encephalitis anti-ionotropic glutamate receptor activated N-methyl-D-aspartate (NMDAR): analysis of eleven pediatric cases in Argentina (Benito Yelín Award)].

Encephalitis are an inflammatory processes of various origin, among which include autoimmune origin. The identification of antibodies against the N-methyl-D- aspartate, allowed clinical immunological characterization of an entity susceptible to immunomodulatory therapy. Originally described in young women associated with ovarian teratoma, is now a recognized entity in children even in the absence of detectable tumors. The aim of the study was conducted through review of medical records, was to describe the clinical, developmental and findings in further studies of eleven children with confirmed diagnosis of this entity through identification of specific antibodies. All debuted with psychiatric symptoms in nine associating seizures, and two extrapyramidal movements. In the evolution of language all had commitment nine severe autonomic symptoms, one with hypoventilation and requirements of ARM. Brain MRI was abnormal in three. Eight had voltage EEG asymmetry and / or amplitude, three of them had spikes. Six had CSF pleocytosis and three of seven positive oligoclonal bands. Five IgM serology for mycoplasma were positive. CPK increase occurred in conjunction with antisychotics in five. With immunomodulatory treatment, five had complete recovery three behavioral disorders / cognitive deficits and one severe. A patient’s clinical picture resolved without treatment. In any associated tumor was detected. We conclude that in front of a child with acute encephalopathy and clinical support this entity after infectious cause were ruled out, immunomodulatory therapy should be started early, avoid the use of antipsychotic drugs and search for possible hidden tumors.

Haga su diagnóstico / Make your diagnosis

El diagnóstico es Quiste aracnoideo de la fosa media con extensión a la fosa anterior Galassi III

Haga su diagnóstico / Make your diagnosis

El diagnóstico es Diastematomielia.

Hidrosiringomielia no comunicante asociada a lesión desmielinizante / Non-communicatig hydrosyringomyelia associated to demyelinative lesion

La siringomielia no comunicante ha sido descrita en asociación con diversas patologías medulares, pero raramente ha sido reportada en relación con lesiones desmielinizantes. Presentamos un paciente de 39 años, varón, con antecedentes de herpes zoster craneal en 1996 que evolucionó con omalgia izquierda y cervicalgia persistente. La resonancia magnética (RM) de médula cervical evidenció lesión intramedular focal a nivel C4-C5 de aspecto desmielizante, y la presencia de hidrosiringomielia nivel C6. El paciente rehusó nuevos procedimientos. En 1998 agrega signo de Lhermitte. Una nueva RM espinal mostró reducción de la lesión intramedular cervical con persistencia de la siringomielia no comunicante. La RM cerebral objetivó una única lesión puntiforme en el brazo posterior de la cápsula interna derecha. Las serologías para HIV, herpes, HTLV I-II, VDRL y potenciales evocados fueron normales. En septiembre de 1998 se encontraba asistomático, con examen neurológico normal y sin cambios en el control por imágenes. La evolución clínica y hallazgos neurorradiológicos sugieren una lesión primariamente desmielinizante versus un mecanismo postinfeccioso La patogénesis de la siringomielia no comunicante asociada alesiones desmielinizantes es discutida: se postula dilatación ependimaria mécanica por obstrucción al flujo del líquido cefalorraquídeo causado por el edema de la placa espinal versus dilatación ependimaria secundaria a mielomalacia. Pese a su baja prevalencia y a la dificultad diagnóstica que plantea la ausencia de un patrón radiológico característico, la patología desmielinizante debería considerarse entre los diagnósticos diferenciales de lesiones intramedulares asociadas a hidromielia, ya que en estos casos el abordaje quirúrgico no estaría indicado

Sindrome de la esclerosis mesial temporal en pacientes adultos / Mesial temporal sclerosis syndrome in adult patients

Las imágenes por resonancia magnética (IRM) resultan una herramienta esencial en el estudio de pacientes con epilepsia. Desde su aplicación, es posible detectar lesiones, como la esclerosis hipocampal (EH), que antes eran reconocidas sólo en exámenes anatomopatológicos. El objetivo de este estudio fue analizar las manifestaciones clínicas, electroencefalográficas y evolución de la epilepsia en pacientes con diagnóstico de EH realizado a través de las IRM. Se revisaron 384 historias de pacientes del Centro de Epilepsia, Hospital Ramos Mejía, que contaban con un estudio de IRM. De ellos 35 (15.5 por ciento), tenían diagnóstico de EH, sobre la base de los cambios estructurales observados en las imágenes. Seis pacientes fueron excluidos por falta de datos clínicos. De los 29 restantes, 15 eran hombres. El promedio de edad fue de 32.7 + 10.2 años (límites: 19-58). Todos los pacientes tenían crisis parciales. Diez (34.5 por ciento) habían tenido convulsiones febriles en la infancia. El EEG interictal mostró anormalidades focales que fueron coincidentes en lateralidad con los hallazgos de las IRM en 16 pacientes (55.1 por ciento). Catorce enfermos (48.3 por ciento) tenían la lesión del lado derecho en las IRM, trece del lado izquierdo (44.9 por ciento) y en 2 casos era bilateral (6.8 por ciento). Veintisiete pacientes (93.1 por ciento) eran refractarios al tratamiento. En 3 casos se realizó una lobectomía temporal anterior, con buena evolución posterior. La identificación de estos pacientes, que presentan determinadas características clínicas, junto con los hallazgos en las IRM, definen al síndrome de la esterosis mesial temporal. Esto permite beneficiar a estos enfermos a fin de establecer el progóstico de la epilepsia y definir su tratamiento específico.