Genética de la hipercolesterolemia familiar / Genetics of familial hypercholesterolemia / Genética da hipercolesterolemia familiar

Resumen: La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno hereditario caracterizado por niveles séricos anormalmente altos de colesterol desde el nacimiento. Por este motivo, los pacientes con HF presentan un riesgo muy alto de sufrir eventos cardiovasculares prematuros. Con una prevalencia de 1 en 250, la HF es considerada hoy día una de las enfermedades genéticas más frecuentes en la población mundial. Sin embargo, a pesar de su elevada frecuencia y de que existen tratamientos efectivos para controlarla, la HF continúa siendo subtratada y subdiagnosticada. La HF es un trastorno oligogénico del metabolismo lipídico determinado principalmente por mutaciones en el gen LDLR (90% de los casos) y de herencia autosómica dominante. Con menos frecuencia se han encontrado mutaciones en genes APOB, PCSK9, STAP1 y APOE (también de herencia autosómica dominante) y en el gen LDLRAP1 (de herencia autosómica recesiva). En los pacientes sin mutaciones en estos genes, el aumento del colesterol puede ser explicado por la suma de alelos de riesgo en distintos loci, configurando una HF poligénica. Esta diversidad de mutaciones mayores y variantes comunes polimórficas conduce a un amplio espectro de presentaciones clínicas. La presencia de mutaciones en el gen LDLR aumenta más de veinte veces el riesgo de sufrir eventos coronarios. La identificación de una variante patogénica permite iniciar el diagnóstico familiar en cascada, que es la estrategia más costo-efectiva para la identificación de afectados. Es por esto que en los últimos años se ha destacado la importancia del diagnóstico molecular como conductor de la intervención médica y del seguimiento familiar.

Summary: Familial hypercholesterolemia is an inherited disorder characterized by abnormally high serum cholesterol levels from birth. For this reason, patients have a very high risk of suffering premature cardiovascular events. With a prevalence of 1 in 250, it is now considered one of the most frequent genetic diseases in the world. However, despite its high frequency and effective treatments, it continues to be under-treated and under-diagnosed worldwide. Familial hypercholesterolemia is an oligogenic disorder of lipid metabolism mainly determined by mutations in LDLR gene (90% of cases) and of autosomal dominant inheritance. Less frequently, mutations have been found in APOB, PCSK9, STAP1 and APOE genes (also of autosomal dominant inheritance) and in the LDLRAP1 gene (of autosomal recessive inheritance). In patients without mutations in these genes, the increase in their cholesterol can be explained by the sum of risk alleles in different loci, configuring a polygenic disease. This diversity of major mutations and common polymorphic variants lead to a wide spectrum of clinical presentations. The presence of mutations in the LDLR gene increases the risk of coronary events over twenty times. The identification of a pathogenic variant allows family cascade screening, which is the most cost-effective strategy for the identification of affected persons. That is why in recent years the importance of molecular diagnosis as a driver of medical intervention and family monitoring has been highlighted.

Resumo: A hipercolesterolemia familiar é um distúrbio hereditário caracterizado por níveis séricos de colesterol anormalmente altos desde o nascimento. Por esse motivo, os pacientes apresentam um risco muito alto de sofrer eventos cardiovasculares prematuros. Com prevalência de 1 em 250, é hoje considerada uma das doenças genéticas mais frequentes na população mundial. No entanto, apesar de sua alta frequência e da existência de tratamentos eficazes para controlá-la, ela continua sendo subtratada e subdiagnosticada em todo o mundo. É um distúrbio oligogênico do metabolismo lipídico, determinado principalmente por mutações no gene LDLR (90% dos casos) e herança autossômica dominante. Menos frequentemente, foram encontradas mutações nos genes APOB, PCSK9, STAP1 e APOE (também de herança autossômica dominante) e no gene LDLRAP1 (de herança autossômica recessiva). Em pacientes sem mutações nesses genes, o aumento do colesterol pode ser explicado pela soma dos alelos de risco em diferentes loci, configurando uma hipercolesterolemia familiar poligênica. Essa diversidade de grandes mutações e variantes polimórficas comuns leva a um amplo espectro de apresentações clínicas. A presença de mutações no gene LDLR aumenta o risco de eventos coronarianos mais de vinte vezes. A identificação de uma variante patogênica permite iniciar o diagnóstico da família em cascata, que é a estratégia mais econômica para a identificação das pessoas afetadas. É por isso que, nos últimos anos, foi destacada a importância do diagnóstico molecular como fator de intervenção médica e monitoramento familiar.

Polimorfismos de ApoE y daño vascular en diabéticos tipo 2 / ApoE polymorphisms and vascular damage in type 2 diabetics

La apolipoproteína E (ApoE) es un constituyente de las lipoproteínas plasmáticas con un importante rol en el metabolismo como ligando de receptores de lipoproteínas.Las variaciones en el locus de ApoE se vinculan a variaciones en las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad (LDL) plasmáticas. El alelo E4 se ha vinculado a aumento delriesgo cardiovascular, a progresión de la nefropatía diabética así como a severidad y progresión de neuropatía y retinopatía diabéticas. El alelo E2 se asocia a un efecto final protector para el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Objetivos: estudiar la asociación entre este polimorfismoy las repercusiones macroangiopáticas, en especial cardiopatía isquémica, y el lipidograma en los pacientes diabéticos.Material y método: se estudiaron 78 pacientes diabéticos tipo 2, menores de 85 años de edad, valorando la asociaciónentre el polimorfismo de ApoE y las repercusiones macroangiopáticas y microangiopáticas de la diabetes, el lipidograma y la edad al diagnóstico de la diabetes. La determinación genotípica se realizó por métodos estándar de amplificación-restricción previo consentimiento informado. Las variables se analizaron utilizando chi cuadrado y prueba de Fisher. Error alfa menor a 0,05. Resultados: la frecuencia de portadores del alelo E4 de la Apo E entre los individuos con complicaciones macroangiopáticas (43,5%) fue mayor que entre los que estaban libres deestas complicaciones (26,2%), si bien las diferencias no fueron estadísticamente significativas. La presencia de cardiopatía isquémica se asoció en forma significativa con el alelo E4, 56% versus 25%. La presencia del alelo E4 se asoció significativamente con un diagnóstico de diabetes antes de los 40 años. Los pacientes con alelos de riesgo presentaron valores de LDL y triglicéridos (TG) aumentados. Conclusiones: el alelo E4 se asoció a un mayor riesgo de cardiopatía isquémica y una edad al diagnóstico de DM2 menor a 40 años...

Apolipoproiten E (ApoE) is a constituentof plasma lipoproteins that plays an important role in metabolism acting as lipoprotein receptor ligand. Variations in the ApoE locus are associated to variations in concentration of low plasma density lipoproteins. Allele E4 has been associated to an increase of risk for cardiovascular disease, progress in diabetic nephropathies and severity and progression of diabetic neuropathiesand retinopathies. Allele E2 is associated to conferring protection from coronary heart disease (CHD). Objectives: to study the association between this polymorphism and the macroangiopathic effects, especially in terms of ischemic cardiopathy, and lipidogram in diabetic patients. Method:78 patients less than 85 years old with type 2 diabetes mellitus were studied, being the association between the ApoE polymorphism and the macroangiopathic and microangiopathic effects of diabetes assessed, as well as the lipidogram and age of patients at time of diagnosis. Genotype determination was done withstandard extending-restricting methods following informed consent. Variables were analysed using Chi-scuared and the Fisher exact test. Alpha error rate was lower than 0.05. Results:frequency of carriers of ApoE allele E4among individuals with acroangiopathic complications was larger than among those who were free of these complications (26.2%), although differences were not statistically significant. The presence of ischemic heart disease was significantly associated with E4 allele, that is 56% versus 25%. The presence of the E4 allele was significantly associated to thediagnosis of diabetes earlier than 40 years old. Patients with risk alleles evidenced increased values of LDL and triglycerides. Conclusions: allele E4 was associated with a larger risk for ischemic cardiopathy and age of diagnosing type 2 diabetes mellitus lower than 40 years old. The strongeffect of genotype ApoE was evidence on the lipid profile of patients with T2DM.

A apolipoproteína E (ApoE) é um dos elementos das lipoproteínas plasmáticas e tem um papel importante no metabolismo como ligando dos receptores de lipoproteínas. As variações no lócus de ApoE estão vinculadas a variações nas concentrações de lipoproteínas plasmáticas de baixa densidade (LDL). O alelo E4 está vinculado a um aumento do risco cardiovascular, à progressão da nefropatia diabética como tambémà gravidade e a progressão de neuropatia e retinopatia diabéticas. O alelo E2 está associado a um efeito finalprotetor para o desenvolvimento de doença cardiovascular. Objetivos:estudar a associação entre este polimorfismo e as repercussões macroangiopáticas, especialmente cardiopatia isquêmica, e o lipidograma em pacientes diabéticos. Material e método: foram estudados 78 pacientesdiabéticos tipo 2, com menos de 85 anos de idade, para avaliar a associação entre o polimorfismo de ApoE e asrepercussões macroangiopáticas e microangiopáticas da diabetes, o lipidograma e a idade no momento do diagnóstico da diabetes. A determinação genotípica foi realizada por métodos padrões de amplificação-restrição, com consentimento informado dos pacientes. As variáveis foram analisadas utilizando chi quadrado e prova de Fisher. Erro alfa menor a 0,05. Resultados: a frequência de portadores do alelo E4 de la Apo E entre os indivíduos com complicações macroangiopáticas (43,5%) foi maior que entre aqueles que não apresentavam essas complicações (26,2%), emboraas diferenças não tenham sido estatisticamente significativas. A presença de cardiopatia isquêmica foi associada significativamente com o alelo E4, 56% versus 25%. A presença do alelo E4 foi associado significativamente com diagnóstico de diabetes antes dos 40 anos. Os pacientes com alelos de risco apresentaram valores de LDL e triglicérides (TG) aumentados.Conclusões: o alelo E4 foi associado a um maior risco de cardiopatia isquêmica e idade no momento do diagnóstico de DM2 menor a 40 anos...

Mutación en el gen de apolipoproteína B responsable de hipercolesterolemia familiar: primeros dos casos clínicos reportados en Uruguay / Mutation in apolipoprotein B gene responsible for familial hypercholesterolemia: first two cases reported in Uruguay

Introducción: la apolipoproteína B 100 defectuosa familiar, debida a la mutación R3500Q en el gen de la apolipoproteína B es una causa conocida de hipercolesterolemia familiar heterocigota. Su frecuencia varía entre 1:500 y 1:700 en distintas poblaciones europeas. Se dispone de escasa información referente a su frecuencia en Uruguay y América Latina. Casos clínicos: en este trabajo se describe el hallazgo, realizado por vez primera en Uruguay, de dos pacientes con hipercolesterolemia familiar dominante con la presencia de la mutación R3500Q de la proteína ApoB. Para su hallazgo, se analizó un grupo de pacientes (n=96) de la Comisión Honoraria para la Salud Cardiovascular (CHSCV), con criterios clínicosy bioquímicos de hipercolesterolemia familiar heterocigota. Se realizó estudio molecular para la mutación R3500Q mediante la reacción en cadena de la polimerasa y posterior digestión con enzimas de restricción. Conclusiones: hemos encontrado dos primeros casos de HFh con una genética que explica su fenotipo debido a la mutación R3500Q en el gen ApoB. Por medio de esta estrategia, mostramos que el análisis genético ayuda a la estratificación de pacientes en riesgo, permite el diagnóstico familiar y constituiría el primer paso en el algoritmo diagnóstico etiológico de las hipercolesterolemias dominantes.

Genotipo de los genes VKORC1 y CYP2C9 en la respuesta individual a la warfarina / Genotype of the VKORC1 and CYP2C9 genes in individual response to warfarin

Introducción: la warfarina es un fármaco ampliamente utilizado como anticoagulante oral. Su estrecho rango terapéutico y marcada variabilidad interindividual en la respuesta requieren un control riguroso en su administración para evitar accidentes hemorrágicos. Objetivos: correlacionar las variantes genéticas de CYP2C9*2 y *3 y VKORC1 (C1173T) con la respuesta y los efectos adversos. Material y método: los genotipos CYP2C9*1, *2, *3, y VKORC1 fueron obtenidos por PCR-RFLP y los resultados analizados usando el paquete estadístico SPSS 12.0. Resultados: hay una tendencia a la reducción de dosis en relación con la presencia de alelos polimórficos. Los portadores de CYP2C9*3 requirieron la menor dosis de mantenimiento, seguidos por los portadores de CYP2C9*2 y homocigotos CYP2C9 *1, en ese orden, (4,4±1,0 vesus 5,4±2,3 versus 7,0±3,6 mg/d, p=0,03). Los portadores CYP2C9*3 tuvieron, además, un aumento del riesgo de sobreanticoagulación y requirieron casi el doble de ajustes de dosis para lograr una adecuada anticoagulación. Para VKORC1, los homocigotas T/T necesitaron la dosis más baja, seguidos por los heterocigotas C/T y homocigotas C/C, en ese orden (3,6±0,6 versus 5,5±0,5 y 7,9±0,7 mg/d, p <0,001). Los pacientes T/T tuvieron un mayor riesgo de sobreanticoagulación que los C/T y C/C. El genotipo T/T de VKORC1 produce en todas las combinaciones con CYP2C9 una disminución cercana a 50% de la dosis diaria de warfarina. Conclusiones: se confirma una sensibilidad aumentada a la warfarina en pacientes portadores de alelos *2 y *3 de CYP2C9, y T de VKORC1. Se demuestra un efecto combinado (aproximadamente aditivo) de los alelos variantes de ambos genes.

Summary Introduction: warfarin is a widely used oral anticoagulant. Its narrow therapeutic range (NTR) and its large interindividual variability requires strict control when administered to avoid hemorrhagic accidents. Objectives: to correlate CYP2C9*2 and *3 and VKORC1 (C1173T) genetic variants with response and adverse side effects. Method: CYP2C9*1, *2, *3, and VKORC1 genotypes were obtained by a commonly used PCR-RFLP procedure. The results were analyzed using SPSS 12.0. statistical package. Results: there is a tendency to reduce the dosage in connection with the presence of polymorphic alleles. CYP2C9*3 carriers require the lower maintenance dosage, followed by CYP2C9*2 carriers and then by CYP2C9 *1 homozygotes (4.4±1.0 versus 5.4±2.3 versus 7.0±3.6 mg/d, p=0.03). CYP2C9*3 carriers also showed an increase in the anticoagulation risk, which required almost twice the number of dose adjustments to achieve appropriate anticoagulation. As to VKORC1, T/T homozygotes needed the lowest dose, followed by the C/T heterozygotes, and then by the C/C homozygotes (3.6±0.6 versus 5.5±0.5 and 7.9±0.7 mg/d, p <0,001). Risk of overcoagulation was higher in T/T patients than in C/T or C/C patients. T/T genotype of VKORC1 causes a decrease of nearly 50% in the warfarine daily dosage for all combinations with CYP2C9. Conclusions: we confirmed an increased sensitivity to warfarine in patient carriers of *2 and *3 CYP2C9 alleles and T VKORC1 alleles. We showed a combined effect (approximately accumulative) of variant alleles in both genes.

Résumé Introduction: la warfarine est une drogue très utilisée comme anticoagulant oral. Étant donné son restreint rang thérapeutique et sa remarquable variabilité interindividuelle, un contrôle rigoureux du dosage s’avère indispensable afin d’éviter des accidents hémorragiques. Objectifs: mettre en rapport les variantes génétiques de CYP2C9*2 et *3 et VKORC1 (C1173T) avec la réponse et les effets adverses. Matériel et méthode: les génotypes CYP2C9*1,*2,*3, et VKORC1 résultent par PCR-RFLP et les résultats analysés au moyen du paquet statistique SPSS 12.0. Résultats: il existe une tendance à réduire la dose par la présence d’allèles polymorphiques. Les porteurs de CYP2C9*3 ont requis une dose plus basse de maintien, puis les porteurs de CYP2C9*2 et homozygotes CYP2C9*1, dans cet ordre, (4,4±1,0 versus 7,0±3,6 mg/d, p=0,03). Les porteurs CYP2C9*3 ont aussi subi une augmentation du risque de suranticoagulation et ont requis presque le double d’ajustement de la dose pour atteindre une anticoagulation adéquate. Pour VKORC1, les homozygotes T/T ont requis une dose plus basse, suivis des hétérozygotes C/T et des homozygotes C/C, dans cet ordre (3,6±0,6 versus 5,5±0,5 et 7,9±0,7 mg/d, p <0,001). Les patients T/T ont subi un plus grand risque de suranticoagulation que les C/T et C/C. Le génotype T/T de VKORC1 provoque dans toutes les combinaisons avec CYP2C9 une diminution de 50% environ de la dose par jour de warfarine. Conclusions: on confirme une sensibilité augmentée à la warfarine chez les patients porteurs d’allèles *2 et *3 de CYP2C9, et T de VKORC1. Un effet combiné (à peu près aditif) des allèles variantes des deux gènes reste évident.

Resumo Introdução: a warfarina é uma droga muito usada como anticoagulante oral. Sua administração deve ser controlada rigorosamente para evitar acidentes hemorrágicos devido a uma aplicação terapêutica restrita e a variação da resposta individual. Objetivos: correlacionar as variantes genéticas de CYP2C9*2 e *3 y VKORC1 (C1173T) com a resposta e os efeitos adversos. Material e método: os genótipos CYP2C9*1, *2, *3, e VKORC1 foram obtidos por PCR-RFLP e os resultados foram analisados usando o programa SPSS 12.0. Resultados: observa-se uma tendência à redução da dose na presença de alelos polimórficos. Os portadores de CYP2C9*3 necessitam doses de manutenção mais baixas, seguidos pelos portadores de CYP2C9*2 e homozigotos CYP2C9 *1 (4,4±1,0 versus 5,4±2,3 versus 7,0±3,6 mg/d, p=0,03). Os portadores de CYP2C9*3 apresentaram também um aumento do risco de sobreanticoagulaçao e necessitam o dobro do número de ajustes de dose para obter uma anticoagulaçao adequada. Para VKORC1, os homozigotos T/T necessitaram a dose mais baixa, seguidos pelos heterozigotos C/T e homozigotos C/C (3,6±0,6 versus 5,5±0,5 y 7,9±0,7 mg/d, p <0,001). Os pacientes T/T apresentaram um risco maior de sobreanticoagulação que os C/T e C/C. O genótipo T/T de VKORC1 produz uma redução de aproximadamente 50% da dose diária de warfarina em todas as combinações com CYP2C9. Conclusões: confirma-se a sensibilidade aumentada à warfarina de pacientes portadores de alelos *2 y *3 de CYP2C9, e T de VKORC1. Demonstram-se um efeito combinado (aproximadamente aditivo) dos alelos variantes de ambos os genes.

Curso on-line: Introducción a la medicina genómica. Primera experiencia / On-line Course: Introduction to genomic medicine. First experience

Las nuevas modalidades académicas de educación continua flexible o a distancia, o ambas, que fortalecen la capacidad de autoaprendizaje y el uso de las nuevas tecnologías de la información y comunicación, compensan en parte las condiciones adversas impuestas por la actividad laboral de nuestro medio, que dificulta la asistencia a cursos presenciales de larga duración. La complejidad y vertiginosa generación del conocimiento biomédico actual y las transformaciones de la medicina genómica encuentran dificultad en su integración a la clínica por la escasa preparación de los médicos uruguayos en esta disciplina. Se describe la primera experiencia en nuestro medio de realización de un curso on-line de Introducción a la medicina genómica, destinado a médicos de diversas especialidades. Se comentan los resultados del mismo y se extraen algunas conclusiones que creemos de importancia para la discusión de las alternativas de educación médica continua en los albores del siglo XXI. Se discute especialmente la necesidad de desarrollar estrategias que permitan la formación en el uso de herramientas informáticas y comunicacionales para aprender, investigar e interaccionar en grupos y con las fuentes de información. Se plantea que estas estrategias serán de creciente importancia para la investigación clínica y las prácticas biomédicas en la era de la nueva genética.

Variantes de los genes CYP2C9 y apolipoproteína E en la respuesta individual a la warfarina / Variatins of gens CYO2C9 and apolipoprotein E in the induvidual response to warfarin

Introducción: la warfarina es el anticoagulante oral más usado en nuestro país y uno de los más usados a nivel mundial. Variantes polimórficas en varios genes influencian la respuesta individual a este fármaco, especialmente de CYP2C9 y de la apolipoproteína E. Nos proponemos estudiar la influencia en una población de pacientes uruguayos de estas variantes en la variabilidad interindividual en la respuesta a la warfarina y el riesgo de efectos adversos durante el tratamiento anticoagulante oral. Material y método: se incluyeron 55 pacientes en tratamiento crónico con warfarina. Se relevaron datos sobre dosis de mantenimiento, respuesta farmacocinética y efectos adversos. Se determinó el genotipo de los pacientes para las variantes *1, *2 y *3 de CYP2C9 y E2, E3 y E4 de apolipoproteína E. Resultados: los portadores de la variante *3 son los que requirieron dosis diarias de mantenimiento menores, seguidos por los portadores del alelo *2 y luego los homocigotos *1 (p=0,049). Los portadores de la variante *3 tuvieron también una mayor frecuencia de la tasa internacional normalizada (INR) por encima del rango deseado y requirieron más ajustes de dosis para lograr una adecuada anticoagulación; los eventos adversos fueron más frecuentes en los pacientes de genotipo *1/*3, tanto en relación al riesgo de sangrado como de sobreanticoagulación. La presencia del alelo E4 de la ApoE se asocia levemente a una mayor sensibilidad a la warfarina.Conclusiones: en el presente estudio, realizado en la primera población nacional proveniente de una policlínica de hipocoagulación, se confirma una mayor sensibilidad a la warfarina de los portadores de alelos variantes *2 y *3 de CYP2C9 y de la variante E4 de la ApoE, lo que puede tener importancia en la individualización de la dosis y los riesgos durante el tratamiento con este fármaco...

Introduction: warfarin is the most frequently used oral anticoagulant in Uruguay and worldwide. Polymorphic variants in various genes modulate individual response to this drug, especially CYP2C9. We studied the influence of these genetic variants on interindividual variability in response to warfarin and the risk of adverse reactions in an uruguayan population.Materials and methods: the study involved 55 patients undergoing chronic oral anticoagulant treatment with warfarin. Data on daily maintenance dose, pharmacokinetic response and adverse reactions was collected. CYP2C9 *1, *2 and *3, and Apoe E2, E3 and E4, genotype was determined by standard procedures.Results: carriers of CYP2C9 *3 allele required the lesser manteinance dose, followed by *2 allele carriers and then *1 homocygotes (p=0.049). CYP2C9 *3 allele carriers had more episodes of above de range International Normalized Ratio and required more dose adjustments to achieve a proper anticoagulation; adverse events were more frequent in patients with CYP2C9 *1/*3, regarding bleeding events as wells as overanticoagulation. Presence of ApoE E4 allele is associated with a moderately elevated sensibility to warfarin. Conclusions: this study is the first carried out on this subjet in an uruguayan population and confirms an increased sensibility to warfarin and risk of adverse effects in carriers of CYP2C9 *3 allele and in carriers of ApoE E4 variant, wich could be useful in warfarin dose and risk individualization during treatment with this drug. Genotypic data should be considered when establishing the best individual dose for individuals at high risk of bleeding, in those who suffered an adverse effect with this drug for physiopathlogic diagnosis and in young patients who underwent cardiac surgery who would potentially face a long term anticoagulant therapy. We will continue evaluating genomic components of risk during anticoagulation.

Respuesta terapéutica inadecuada a la warfarina en un paciente genéticamente susceptible / Inadequate therapeutic response to warfarin in a patient genetically warfarin-sensitive

La warfarina es uno de los anticoagulantes orales m s usados en la terapéutica médica, cuya dosificación requiere un monitoreo serológico (INR: International Normalized Ratio) debido a su rango terapéutico estrecho y la potencial gravedad de sus efectos adversos. La enzima codificada por el gene CYP2C9 es el principal metabolizador de la warfarina. Se ha determinado la existencia de dos variantes de este gene, relativamente frecuentes en la población, que determinan un fenotipo "metabolizador lento". Los portadores de estos alelos variantes requieren dosis menores de warfarina para lograr la anticoagulación y est n expuestos a mayor riesgo de sangrado durante la anticoagulación oral con este f rmaco. Se describe el caso clínico de un paciente que estando bajo tratamiento profil ctico con warfarina sufre un aumento disparado del INR y un episodio de hematuria. Se analizó el genotipo del paciente demostr ndose que era homocigoto para uno de estos alelos variantes (genotipo: CYP2C9 *3/*3). Se discuten las aplicaciones de la farmacogenética en el manejo clínico de estos pacientes y la prevención de los efectos adversos de un f rmaco con un rango terapéutico estrecho.