Lack of association between genetic polymorphism of FTO, AKT1 and AKTIP in childhood overweight and obesity / Falta de associação entre o polimorfismo genético do FTO, AKT1 e AKTIP e o sobrepeso e a obesidade infantis

Abstract Objective: Obesity is a chronic disease caused by both environmental and genetic factors. Epidemiological studies have documented that increased energy intake and sedentary lifestyle, as well as a genetic contribution, are forces behind the obesity epidemic. Knowledge about the interaction between genetic and environmental components can facilitate the choice of the most effective and specific measures for the prevention of obesity. The aim of this study was to assess the association between the FTO, AKT1, and AKTIP genes and childhood obesity and insulin resistance. Methods: This was a case-control study in which SNPs in the FTO (rs99396096), AKT1, and AKTIP genes were genotyped in groups of controls and obese/overweight children. The study included 195 obese/overweight children and 153 control subjects. Results: As expected, the obese/overweight group subjects had higher body mass index, higher fasting glucose, HOMA-IR index, total cholesterol, low-density lipoprotein, and triglycerides. However, no significant differences were observed in genes polymorphisms genotype or allele frequencies. Conclusion: The present results suggest that AKT1, FTO, and AKTIP polymorphisms were not associated with obesity/overweight in Brazilians children. Future studies on the genetics of obesity in Brazilian children and their environment interactions are needed.

Resumo Objetivo A obesidade é uma doença crônica sustentada por fatores ambientais e genéticos. Estudos epidemiológicos documentaram que maior ingestão de energia e um estilo de vida sedentário, bem como a contribuição genética, são forças por trás da epidemia de obesidade. O conhecimento sobre a interação entre os componentes genéticos e ambientais pode facilitar a escolha das medidas mais efetivas e específicas para a prevenção da obesidade. O objetivo deste estudo foi avaliar a relação entre os genes associado à massa de gordura e à obesidade (FTO), homólogo 1 do oncogene viral v-akt de timoma murino (AKT1) e de ligação AKT1 (AKTIP) e a obesidade infantil e a resistência à insulina. Métodos Estudo de caso-controle no qual os polimorfismos de nucleotídeo simples (SNPs) nos genes FTO (rs99396096), AKT1 e AKTIP foram genotipados em grupos de controle e de crianças obesas/acima do peso. Foram recrutadas 195 crianças obesas/acima do peso e 153 indivíduos controle. Resultados Como esperado, os indivíduos do grupo obeso/acima do peso apresentaram maior índice de massa corporal, maior glicemia de jejum, índice do modelo de avaliação de homeostase (HOMA-IR), colesterol total, lipoproteína de baixa densidade e triglicerídeos. Contudo, não encontramos diferenças significativas no genótipo de polimorfismos gênicos ou nas frequências alélicas. Conclusão Nossos resultados sugerem que os polimorfismos AKT1, FTO e AKTIP não estavam associados à obesidade/sobrepeso em crianças brasileiras. São necessários estudos futuros sobre a genética da obesidade em crianças brasileiras e suas interações ambientais.

Implicações farmacogenéticas de polimorfismos da eNOS para drogas de ação cardiovascular / Pharmacogenetic implications of the eNOS polymorphisms for cardiovascular action drugs / Implicaciones farmacogenéticas de polimorfismos de la eNOS para drogas de acción cardiovascular

A farmacogenética é um dos campos mais promissores da medicina. A conclusão do Projeto Genoma permitiu que esse campo começasse a descobrir fatores complexos modulando a resposta às drogas, e novas tecnologias estão a poucos passos de permitir uma grande expansão da área. As doenças cardiovasculares estão atualmente entre as maiores causas de internações hospitalares e morte, e têm sido alvo de grande parte dos estudos genéticos de doenças complexas. Paralelamente à identificação de marcadores de suscetibilidade à doença, é necessária a investigação de como perfis genéticos diferentes podem alterar respostas aos fármacos atualmente empregados. O sistema biológico que controla a produção endotelial do óxido nítrico tem sido um dos grandes alvos nas respostas farmacológicas aos fármacos usados na terapia de doenças cardiovasculares. Esta revisão tem como objetivo abordar os conhecimentos correntes da interação entre as variações genéticas da eNOS e as respostas farmacológicas aos fármacos empregados no sistema cardiovascular.

The pharmacogenetics is one of the most promising fields of medicine. The conclusion of the Genome Project allowed this field to start discovering complex factors modulating the response to drugs, and new technologies are close a great expansion of the area. The cardiovascular diseases are currently among the major causes of hospitalizations and death, and have been the target of a large part of genetic studies of complex diseases. Parallel to the susceptibility to disease markers identification, it is necessary to investigate how different genetic profiles can change the responses to the currently used drugs. The biological system that controls the endothelial production of the nitric oxide has been one of the greatest targets in the pharmacological responses to the drugs used in the cardiovascular diseases therapy. This review aims at approaching the current knowledge on interaction among the genetic variations of eNOS and the pharmacological responses to the drugs used in the cardiovascular system.

La farmacogenética es uno de los campos más promisorios de la medicina. La conclusión del Proyecto Genoma permitió que ese campo comenzase a descubrir factores complejos modulando la respuesta a las drogas, y nuevas tecnologías están a pocos pasos de permitir una gran expansión del área. Las enfermedades cardiovasculares están actualmente entre las mayores causas de internaciones hospitalarias y muerte, y han sido objeto de gran parte de los estudios genéticos de enfermedades complejas. Paralelamente a la identificación de marcadores de susceptibilidad a la enfermedad, es necesaria la investigación sobre como perfiles genéticos diferentes pueden alterar respuestas a los fármacos actualmente empleados. El sistema biológico que controla la producción endotelial del óxido nítrico ha sido un de los grandes blancos en las respuestas farmacológicas a los fármacos usados en la terapia de enfermedades cardiovasculares. Esta revisión tiene como objetivo abordar los conocimientos corrientes de la interacción entre las variaciones genéticas de la eNOS y las respuestas farmacológicas a los fármacos empleados en el sistema cardiovascular.

Fatores genéticos que modulam concentrações de chumbo no organismo / Genetic factors modulate lead concentrations in the organism

O chumbo (Pb) é um metal pesado muito tóxico, mesmo em baixas concentrações. Ainda não foi possível estabelecer uma concentração considerada "segura" para exposições. A toxicidade ao metal é atribuída principalmente a alterações enzimáticas, como a inibição da enzima delta aminolevulínico desidratase (ALAD) e à habilidade de competir com o cálcio. A absorção do chumbo se dá prinicpalmente através das vias respiratórias e gastrointestinal. Uma vez absorvido, o metal é encontrado no sangue, tecidos moles e mineralizados. Cerca de 99% do conteúdo absorvido é encontrado nos ossos, principal reservatório de chumbo. Aproximadamente 1% encontra se livre no plasma e disponível para atravessar membranas biológicas e promover os efeitos tóxicos. Apesar das medidas tomadas no sentido de diminuir as concentrações do metal na natureza, alguns indivíduos podem ser mais susceptíveis aos efeitos prejudiciais causados pela exposição ao chumbo. Fatores genéticos vem sendo estudados e associados a diferentes concentrações sanguíneas e plasmáticas do metal em indivíduos expostos...

Lead (Pb) is a highly toxic heavy metal, even at low concentrations. There is no threshold considering "safe" for lead exposure. The toxic effects are due mainly to the enzymatic changes, such as inhibition of the enzyme delta aminolevulinic dehydratase (ALAD) and the ability to compete with calcium. The primary sites for lead absorption are gastrointestinal and respiratory tract. Once absorbed, lead is found in blood, soft tissues and mineralizing systems. Approximately 99% of the total body burden of lead is found in bones, body's major storage site. Around 1% of lead in blood is in plasma, representing the labile and biologically active lead fraction, able to pass the cells membranes and cause toxic effects. Despite the measures taken to reduce the concentrations of metal in nature, some individuals may be more susceptible to adverse effects caused by exposure to lead. Genetic factors has been studied and associated to differences among blood and plasma lead concentrations in subjects exposure. Subjects with different genotypes has proved lower or higher blood concentrations and plasma Pb...

Papel do óxido nítrico na regulação da circulação pulmonar: implicações fisiológicas, fisiopatológicas e terapêuticas / Role of nitric oxide in the control of the pulmonary circulation: physiological, pathophysiological, and therapeutic implications

O nitric oxide (NO, óxido nítrico) é um mediador endógeno vasoativo que contribui para a homeostase vascular pulmonar. O NO é produzido por três isoformas das nitric oxide synthases (NOS, óxido nítrico sintases)-NOS neuronial (nNOS); NOS induzida (iNOS); e NOS endotelial (eNOS)-estando as três presentes no pulmão. Estudos que utilizaram inibidores farmacológicos ou camundongos knockout têm demonstrado que o NO derivado da eNOS desempenha importantes papéis ao modular o tônus vascular pulmonar e atenuar a hipertensão pulmonar. Por outro lado, estudos focados no papel da iNOS têm mostrado que essa isoforma contribui para a fisiopatologia da lesão pulmonar aguda e da síndrome do desconforto respiratório agudo. Esta revisão objetivou delinear o papel desempenhado pelo NO no controle da circulação pulmonar, tanto em condições fisiológicas como fisiopatológicas. Além disso, revisamos as evidências de que a via L-arginina-NO-guanosina monofosfato cíclico seja um importante alvo farmacológico para a terapia de doenças vasculares pulmonares.

Nitric oxide (NO) is an endogenous vasoactive compound that contributes to pulmonary vascular homeostasis and is produced by three nitric oxide synthase (NOS) isoforms-neuronal NOS (nNOS); inducible NOS (iNOS); and endothelial NOS (eNOS)-all three of which are present in the lung. Studies using pharmacological inhibitors or knockout mice have shown that eNOS-derived NO plays an important role in modulating pulmonary vascular tone and attenuating pulmonary hypertension. However, studies focusing on the role of iNOS have shown that this isoform contributes to the pathophysiology of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. This review aimed at outlining the role played by NO in the control of pulmonary circulation, both under physiological and pathophysiological conditions. In addition, we review the evidence that the L-arginine-NO-cyclic guanosine monophosphate pathway is a major pharmacological target in the treatment of pulmonary vascular diseases.

O conhecimento em farmacogenômica pode auxiliar no controle da pressão arterial em pacientes comhipertensão de difícil controle? / Is pharmacogenomic knowledge of help in the management of difficult-to-control

Esta revisão tem como objetivo introduzir conceitos básicos de farmacogenética e de farmacogenômica, além de mostrar exemplos que demonstrem como polimorfismos genéticos podem modular suscetibilidade a doença e resposta às drogas. Aqui, enfocou-se como a farmacogenética/farmacogenômica pode auxiliar no diagnóstico e tratamento da hipertensão de difícil controle. Exemplificando, polimorfismos podem alterar a farmacocinética de drogas usadas no tratamento da hipertensão arterial, aumentando a suscetibilidade a efeitos colaterais e, conseqüentemente, diminuindo a adesão ao tratamento farmacológico. Além disso, foi apresentado como variantes genéticos podem modular sistemas importantes na regulação da pressão sanguínea, tais como polimorfismos em genes que codificam proteínas do sistema renina-angiotensina, o que pode contribuir para o entendimento da fisiopatologia da hipertensão refratária. Muitos estudos de farmacogenética/farmacogenômica ainda são necessários para termos melhor idéia de como esta nova ciência poderá modificar as decisões médicas com base em marcadores genéticos de resposta a drogas.

This review aims at introducing basic concepts on pharmacogenetics/pharmacogenomics, and at showing examples of how genetic polymorphism may affect diseases usceptibility and drug effects. Here, we focused on how pharmacogenetics/pharmacogenomics information may improve the diagnosis and clinical management of difficult-to-control hypertension. For example, genetic polymorphism may alter pharmacokinetic aspects of drugs used to treat hypertension, thus increasing thesus ceptibility to side effects and decreasing adhesion to therapy. More over, the knowledge of how genetic variants may alter important biological systems controlling blood pressure, such as polymorphisms in genes encoding proteins of the renin-angiotensin system, may contribute to the understanding of refractory/resistant hypertension pathophysiology. Many pharmacogenetic/pharmacogenomic studies are still required to better appreciate how this “new” science may here after modify medical decisions based on genetic markers of drugresponse.

Farmacogenética: princípios, aplicações e perspectivas / Pharmacogenetic: principles, aplications and perspectives

RESUMO: As respostas às drogas são influenciadas por múltiplos fatores, incluindo-se estado de saúde, influências ambientais e características genéticas. A farmacogenética é uma área da farmacologia clínica que estuda como diferenças genéticas entre indivíduos podem afetar as respostas às drogas. Neste sentido, polimorfismos genéticos em enzimas metabolizadoras, transportadores ou receptores contribuem para as variações nas respostas a medicamentos. Esta revisão objetiva introduzir alguns princípios, aplicações clínicas e perspectivas da farmacogenética, enfatizando alguns importantes achados clínicos e aplicações que podem contribuir para a melhoria da terapêutica.

Farmacogenética cardiovascular / Cardiovascular pharmacogenetics

RESUMO: A variabilidade de resposta à droga entre pacientes é parcialmente devida à composição genética única que cada indivíduos apresenta. O ramo da Farmacologia Clínica que estuda tais variabilidades é chamado de farmacogenética. Variações genéticas (chamadas depolimorfismos) podem modificar tanto parâmetros farmacocinéticos (por alterarem a atividade de enzimas importantes no metabolismo de fármacos) quanto parâmetros farmacodinâmicos (por modificar a afinidade de um receptor pelos agonistas ou antagonistas). Atualmente, a farmacogenética vem sendo valorizada como uma ferramenta útil na busca de terapêuticas melhores. Esta revisão enfoca a farmacogenética de drogas de ação cardiovascular. Especificamente, alguns casos clínicos ilustrativos de doenças cardiovasculares serão apresentados e comentados quanto às suas possíveis bases farmacogenéticas.

A critical review of biomarkers used for monitoring human exposure to lead: advantages, limitations and future needs

A concentração de chumbo (Pb) no sangue total (Pb-B) vem sendo comumente utilizada para monitorar a exposição a este elemento químico. Entretanto, a dificuldade em avaliar a natureza exata da exposição ao Pb é dependente não só de problemas inerentes a metodologias analíticas inapropriadas, bem como da toxicocinética complexa do Pb em compartimentos de nosso corpo. Se quisermos diferenciar mais efetivamente entre o Pb que está estocado no corpo por anos daquele proveniente de uma exposição recente, deverão ser obtidas informações pela análise de outros biomarcadores de exposição. Entretanto, nenhum dos biomarcadores de dose interna para Pb é aceito pela comunidade científica como substituto ao Pb-B. O foco desta revisão está nas limitações de biomarcadores de exposição ao Pb e nas necessidades para melhorar a exatidão nas determinações. Procuramos apresentar somente os protocolos analíticos em uso corrente e tentamos avaliar a infuência de variáveis de confusão nos níveis de Pb-B. Finalmente, fizemos uma discussão sobre a interpretação dos dados de Pb-B com respeito a fontes de exposição, sejam elas endógenas e exógenas, recente ou passada, bem como a importância das determinações de Pb no cabelo, unhas, saliva, ossos, sangue (plasma e sangue total), urina, fezes e dente decíduo.