ABSTRACT
Apesar do sucesso da terapia com Ácido All-Trans Retinóico (ATRA) nos pacientes portadores de leucemia promielocítica aguda (LPA), ainda existem questões clínicas relevantes a serem solucionadas. A morte precoce é um evento que acomete até 30% dos pacientes recém-diagnosticados com LPA, assim como a recidiva da doença pode ser vista em cerca de » dos pacientes. Dessa forma, possíveis mecanismos moleculares subjacentes a esses eventos têm sido investigados. A presença da mutação FLT3-ITD ao diagnóstico parece estar relacionada à maior incidência de desfechos clínicos desfavoráveis, sobretudo morte precoce. Recentes trabalhos têm associado mutações no gene FLT3 à coagulopatia principal causa de morte na indução nos pacientes com LPA. Todavia, a forte associação da mutação FLT3-ITD com valores mais altos de leucometria ao diagnóstico (≥ 10.000 x103/mm3) classicamente um marcador de mau prognóstico tem dificultado a análise precisa do papel preditivo da mutação FLT3-ITD nesta população. Adicionalmente, possíveis mecanismos de resistência celular ao processo de diferenciação induzido pelo ATRA poderiam estar relacionados à pior evolução clínica. Escassos estudos têm apontado que mutações pontuais no domínio de ligação do ATRA no gene RARα detectadas no momento de recaída estão relacionadas à resistência secundária ao ATRA. Entretanto, essas mutações não foram amplamente investigadas em casos de pacientes que evoluíram com morte precoce como possível causa de resistência primária ao ATRA. Além disso, o valor preditivo da carga do transcrito PML-RARα detectada ao diagnóstico e em diferentes fases do tratamento ainda é incerto na evolução clínica desses pacientes, sobretudo na população pediátrica...
Despite the success of therapy with All-Trans Retinoic Acid (ATRA) in patientswith acute promyelocytic leukemia (APL), there are still relevant clinical issues to be resolved. Early death is an event that affects up to 30% of newly diagnosed patients with APL, as well as the recurrence of the disease can be seen in about a quarter of patients. Therefore, molecular mechanisms underlying these events have beeninvestigated. The presence of the FLT3-ITD mutation at diagnosis appears to berelated to a higher incidence of adverse clinical outcomes, especially early death. Recent studies have associated mutations in the FLT3 gene with coagulopathy - leading cause of death in the induction in patients with APL. However, the strong association of FLT3-ITD mutation with higher values of white blood cell count at diagnosis (≥ 10,000 x103 / mm3) - classically a worse prognostic marker - has made itdifficult to accurately analyze the predictive role of FLT3-ITD mutation in this population. In addition, possible mechanisms of resistance to the process of differentiation induced by ATRA could be related to worse clinical outcome. Few studies have shown that mutations in the ATRA-binding domain in the RARα gene detected in relapse time are related to secondary resistance to ATRA. However, these changes have not been widely investigated in cases of patients who developed early death - as a possible cause of primary resistance to ATRA. In addition, the predictive value of the load of PML-RARα transcript detected at diagnosis and atdifferent stages of treatment is uncertain in outcome of these patients, especially in children...