ABSTRACT
The neglected tropical diseases Chagas disease and leishmaniasis affect together more than 20 million people living mainly in developing countries. The mainstay of treatment is chemotherapy, however the drugs of choice, which include benznidazole and miltefosine, are toxic and have numerous side effects. Safe and effective therapies are urgently needed. Marine alpha-pyrones have been previously identified as scaffolds with potential antiprotozoan activities. In this work, using a phenotypic screen, twenty-seven examples of 3-substituted 4-hydroxy-6-methyl alpha-pyrones were synthesized and their antiparasitic efficacy evaluated against Leishmania (L.) infantum and Trypanosoma cruzi in order to evaluate structure-activity relationships within the series. The mechanism of action and the in vivo efficacy of the most selective compound against T. cruzi were evaluated using different techniques. In vitro data indicated that compounds 8, 15, 25, 26 and 28 presented IC50 values in the range between 13 and 54 µM against L. infantum intracellular amastigotes. Among them, hexanoyl substituted pyrone 8 was the most selective and potent, with a Selectivity Index (SI) > 14. Fifteen of the alpha-pyrones were effective against T. cruzi trypomastigotes, with 3-undecanoyl (11) and 3-tetradecanoyl (12) substituted pyrones being the most potent against trypomastigotes, with IC50 values of 1 and 2 µM, respectively, and SI higher than 70. Using flow cytometry and fluorescent-based assays, pyrone 12 was found to
As doenças tropicais negligenciadas A doença de Chagas e a leishmaniose afetam juntas mais de 20 milhões de pessoas que vivem principalmente nos países em desenvolvimento. O suporte principal do tratamento é a quimioterapia, no entanto, os medicamentos de escolha, que incluem benznidazol e miltefosina, são tóxicos e têm inúmeros efeitos colaterais. Terapias seguras e eficazes são urgentemente necessárias. As alfa-pironas marinhas foram previamente identificadas como andaimes com potenciais atividades antiprotozoárias. Neste trabalho, usando uma tela fenotípica, sintetizaram-se 27 exemplos de 4-hidroxi-6-metil alfa-pironas 3-substituídas e avaliou-se sua eficácia antiparasitária contra Leishmania (L.) infantum e Trypanosoma cruzi para avaliar a estrutura relações de atividade dentro da série. O mecanismo de ação e a eficácia in vivo do composto mais seletivo contra T. cruzi foram avaliados por diferentes técnicas. Dados in vitro indicaram que os compostos 8, 15, 25, 26 e 28 apresentaram valores de IC50 na faixa entre 13 e 54 µM contra amastigotas intracelulares de L. infantum. Entre elas, a pirona 8 substituída com hexanoílo foi a mais seletiva e potente, com um índice de seletividade (SI)> 14. Quinze das alfa-pironas foram eficazes contra as tripomastigotas de T. cruzi, com 3-undecanoil (11) e 3-tetradecanoil ( 12) pironas substituídas sendo as mais potentes contra tripomastigotas, com valores de IC50 de 1 e 2 µM, respectivamente, e SI superiores a 70. Usando citometria de fluxo e ensaios à base de fluorescência, a pirona 12 foi encontrada para