Mecanismos Moleculares subjacentes à Morte Precoce e à Resistência ao ATRA na Leucemia Promielocítica Aguda / [Molecular Mechanisms Underlying Early Death and Resistance to ATRA in Acute Promyelocytic Leukemia]

Apesar do sucesso da terapia com Ácido All-Trans Retinóico (ATRA) nos pacientes portadores de leucemia promielocítica aguda (LPA), ainda existem questões clínicas relevantes a serem solucionadas. A morte precoce é um evento que acomete até 30% dos pacientes recém-diagnosticados com LPA, assim como a recidiva da doença pode ser vista em cerca de » dos pacientes. Dessa forma, possíveis mecanismos moleculares subjacentes a esses eventos têm sido investigados. A presença da mutação FLT3-ITD ao diagnóstico parece estar relacionada à maior incidência de desfechos clínicos desfavoráveis, sobretudo morte precoce. Recentes trabalhos têm associado mutações no gene FLT3 à coagulopatia – principal causa de morte na indução nos pacientes com LPA. Todavia, a forte associação da mutação FLT3-ITD com valores mais altos de leucometria ao diagnóstico (≥ 10.000 x103/mm3) – classicamente um marcador de mau prognóstico – tem dificultado a análise precisa do papel preditivo da mutação FLT3-ITD nesta população. Adicionalmente, possíveis mecanismos de resistência celular ao processo de diferenciação induzido pelo ATRA poderiam estar relacionados à pior evolução clínica. Escassos estudos têm apontado que mutações pontuais no domínio de ligação do ATRA no gene RARα detectadas no momento de recaída estão relacionadas à resistência secundária ao ATRA. Entretanto, essas mutações não foram amplamente investigadas em casos de pacientes que evoluíram com morte precoce – como possível causa de resistência primária ao ATRA. Além disso, o valor preditivo da carga do transcrito PML-RARα detectada ao diagnóstico e em diferentes fases do tratamento ainda é incerto na evolução clínica desses pacientes, sobretudo na população pediátrica...

Despite the success of therapy with All-Trans Retinoic Acid (ATRA) in patientswith acute promyelocytic leukemia (APL), there are still relevant clinical issues to be resolved. Early death is an event that affects up to 30% of newly diagnosed patients with APL, as well as the recurrence of the disease can be seen in about a quarter of patients. Therefore, molecular mechanisms underlying these events have beeninvestigated. The presence of the FLT3-ITD mutation at diagnosis appears to berelated to a higher incidence of adverse clinical outcomes, especially early death. Recent studies have associated mutations in the FLT3 gene with coagulopathy - leading cause of death in the induction in patients with APL. However, the strong association of FLT3-ITD mutation with higher values of white blood cell count at diagnosis (≥ 10,000 x103 / mm3) - classically a worse prognostic marker - has made itdifficult to accurately analyze the predictive role of FLT3-ITD mutation in this population. In addition, possible mechanisms of resistance to the process of differentiation induced by ATRA could be related to worse clinical outcome. Few studies have shown that mutations in the ATRA-binding domain in the RARα gene detected in relapse time are related to secondary resistance to ATRA. However, these changes have not been widely investigated in cases of patients who developed early death - as a possible cause of primary resistance to ATRA. In addition, the predictive value of the load of PML-RARα transcript detected at diagnosis and atdifferent stages of treatment is uncertain in outcome of these patients, especially in children...

Trióxido de arsénico: una nueva luz en el tratamiento de la leucemia promielocítica / Arsenic trioxide: a new light in the treatment of promyelocytic leukemia

En los últimos 20 años, y gracias a la efectividad del ácido retinoico todo en trans (ATRA), medicamento introducido por investigadores chinos en el tratamiento de la leucemia promielocítica, esta variedad de leucemia pasó de ser la más agresiva y de peor pronóstico por su alta mortalidad, a ser en la que se logra una mayor sobrevida y posibilidad de curación; pero a pesar de las bondades de este medicamento, aproximadamente el 20 por ciento de los pacientes pueden tener una recaída tanto hematológica como molecular en algún momento de la evolución de la enfermedad. Nuevamente investigadores chinos demostraron los beneficios del trióxido de arsénico (TOA), medicamento que por diferentes vías logra la maduración y diferenciación del promielocito leucémico y finalmente la desaparición del gen anormal PML/RARá y de su proteína híbrida. En los primeros trabajos realizados, el trióxido de arsénico se utilizó en los pacientes que tenían algún tipo de recaída o en aquellos que no respondían al ATRA y se logró alrededor del 80 por ciento de remisiones hematológicas y moleculares en estos enfermos; posteriormente varios grupos de trabajo han reportado resultados similares. Ante estos resultados, el TOA se comenzó a utilizar como droga de primera línea con excelentes resultados.

In the last 20 years and thanks to the effectivity of all-trans retinoic acid (ATRA), a drug introduced by Chinese researchers in the treatment of promyelocytic leukemia, this variety of leukemia that was the most aggressive and had the poorest prognosis due to its high mortality, has showed the highest survival and possibility of cure. In spite of its benefits, at about 20 percent of the patients may have a relapse both hematological and molecular some time during the evolution of the disease. Once again, the Chinese researchers showed the benefits or arsenic trioxide, a drug that allows by different routes the maturation and differentiation of leukemic promyelocite and, finally, the disappearance of the abnormal PML/RAR? gene and of its hybrid protein. In the first trials, arsenic trioxide was used in patients with some type of relapse or in those who did not respond to ATRA. 80 percent of hematological and molecular remissions were observed in these patients. Similar outcomes have been reported by various groups. According to its effects, it is being used as a first-line drug with excellent results.