ABSTRACT
@#[摘 要] 三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型之一。化疗是目前转移性TNBC的主要治疗手段，但其疗效往往有限。免疫治疗能够避免由于肿瘤克隆进化带来的治疗抵抗，因而近年来成为多种类型肿瘤的治疗突破。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗被批准用于治疗PD-L1阳性TNBC，但是二线及以后疗效并不确切。本文报道了1例巨大髋骨转移接受紫杉醇联合铂类化疗耐药的TNBC病例，在使用放疗联合免疫治疗及抗血管生成药物安罗替尼的免疫综合治疗后，疗效评价达到部分缓解，患者生活质量明显改善。以放疗联合免疫治疗为基础的综合治疗模式有望成为晚期TNBC的有效治疗方案。
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@#[摘 要] 目的：探讨程序性死亡受体-1（PD-1）单抗联合顺铂或吉西他滨在KRAS基因突变非小细胞肺癌（NSCLC）A549细胞移植瘤小鼠模型治疗中的作用。方法：构建免疫系统-肿瘤双人源化A549细胞小鼠移植瘤模型，将60只小鼠按随机数字表法分成6组（10只/组），分别为对照组（200 μL/kg PBS）、PD-1单抗组（20 mg/kg PD-1单抗）、顺铂组（3 mg/kg顺铂）、PD-1单抗+顺铂组（20 mg/kg PD-1单抗+3 mg/kg顺铂）、吉西他滨组（30 mg/kg吉西他滨）和PD-1单抗+吉西他滨组（20 mg/kg PD-1单抗+30 mg/kg吉西他滨）。TUNEL和DAPI双染色法检测移植瘤组织中细胞凋亡水平，测量移植瘤体积和质量并计算肿瘤生长抑制率，免疫组化法检测移植瘤微血管密度（MVD）。结果：成功构建免疫系统-肿瘤双人源化NSCLC A549细胞小鼠移植瘤模型，PD-1单抗+顺铂组移植瘤的细胞凋亡率、肿瘤生长抑制率均最高，移植瘤体积、质量和MVD均最小，与其他5组小鼠比较差异均有统计学意义（均P<0.05）。结论：顺铂与PD-1单抗具有协同活性，而吉西他滨拮抗PD-1单抗的治疗作用。提示PD-1单抗联合顺铂对KRAS突变NSCLC A549细胞移植瘤小鼠的疗效更好。
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@#[摘 要] 恶性肿瘤组织中肿瘤相关中性粒细胞（TAN）是肿瘤微环境的重要组成部分。TAN在肿瘤中的作用具有两面性。一方面，TAN可直接杀伤肿瘤细胞，或介导其他免疫细胞协同抗肿瘤。另一方面，TAN也可促进肿瘤血管生成、重塑细胞外基质及参与肿瘤细胞免疫逃逸。以上TAN功能的异质性是其在肿瘤微环境中多种复杂机制的交互调控下形成的，对肿瘤的发展或抑制产生重要的作用。因此，阐明TAN的异质性、不同亚群转化机制及其潜在的临床意义显得尤为重要，不仅有助于开发针对促肿瘤型中性粒细胞亚群的抑制类药物和疗法，还可进一步促进免疫治疗更多获益人群的新评估标准建立和筛选。
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@#[摘 要] 胸膜间皮瘤是一种相对罕见而恶性度极高的肿瘤，预后较差，虽PD-1单抗与CTLA-4单抗双免疫治疗可显著改善患者的总生存期，但对于双免疫治疗失败的患者仍需探索更佳的治疗模式。原位疫苗是免疫治疗中深受瞩目的一种肿瘤疫苗技术。本研究采用大分割放疗、瘤内注射免疫佐剂以构建复合原位疫苗，并在此基础上联合免疫检查点抑制剂以增强抗肿瘤免疫效应。本文报道1例本科室收治的68岁男性恶性胸膜间皮瘤患者，该患者前期经双免疫治疗后仍进展，后采用复合原位疫苗模式治疗，在9周期PD-1单抗应用后观察到经瘤内注射及大分割放疗的目标病灶持续缩小且代谢减低，目前病情稳定。因此，复合原位疫苗模式可为难治性晚期实体瘤患者尤其是恶性胸膜间皮瘤患者的治疗提供新思路。
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@#[摘 要] 目的：探讨使用同种异体Vγ9Vδ2 T细胞回输治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的安全性及治疗后患者免疫功能的变化。方法：选择2021年10月至2022年10月珠海市人民医院收治的4例晚期HCC患者，从健康供体获取外周血单个核细胞（PBMC）后经刺激扩增培养获得Vγ9Vδ2 T细胞，经质控放行后予以回输治疗，回输细胞剂量为5×108个/次，每两周一次，回输次数9次以上，治疗后检测患者αβT细胞、B细胞、NK细胞、γδT细胞各亚群比例，转氨酶、肌酐、肌酸激酶等肝、肾、心功能生化标志物，以及血常规三系（白细胞系统、红细胞系统和血小板系统）细胞数量的变化。结果：4例患者在回输治疗后均显示出对异体Vγ9Vδ2 T细胞良好的耐受性；转氨酶、肌酐、肌酸激酶等肝、肾、心功能生化标志物以及血常规三系细胞数量在回输前后均无明显变化；患者的Tfh1、Tc1、CD127+TEM、HLADR+CD8+ T细胞、CD27- B细胞比例有升高趋势，提示特异性免疫功能的增强。结论：同种异体Vγ9Vδ2 T细胞治疗晚期HCC有较好的安全性并可在一定程度上改善患者的免疫功能。
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@#[摘 要] γδT细胞是一类表达γδTCR异源二聚体的特殊固有免疫T细胞。过去，缺乏对其全面系统的基础研究，在其发育、分化、增殖、活化、效应和耗竭等所有环节仍有很多问题尚不清楚。然而，因为成熟的γδT细胞优势定植于皮肤、消化道、呼吸道、生殖道等肿瘤高发的黏膜组织，能以MHC非限制性的方式直接识别和杀伤多种肿瘤细胞，在肿瘤免疫治疗领域具有不可替代的优势，近年来其应用异军突起，发展迅速，也因此反过来促进了基础研究的深入，取得了一些亮眼的进展。本文对2023年γδT细胞在肿瘤免疫治疗领域的重大进展进行述评，主要集中在γδT细胞肿瘤抗原识别机制、肿瘤微环境中γδT细胞的功能调控、γδT细胞抗肿瘤细胞毒活性的机制、新型基于γδT细胞的肿瘤免疫治疗协同增效策略四个方面，以期推动γδT细胞在肿瘤免疫治疗领域的进一步发展，为临床γδT细胞应用协同增效的策略提供新的思路。
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@#[摘 要] 靶向治疗和免疫治疗常作为晚期肝细胞癌的系统性抗肿瘤方案。然而，受到多种因素的影响，如肿瘤微环境、细胞信号的转导通路、药物转运等因素的影响，晚期肝细胞癌的患者在治疗时往往出现不同程度的原发性和获得性耐药，患者长期获益有限。自IMbrave150试验发现靶向联合免疫治疗方案优于单药治疗后，有效改善了过去单药治疗耐药所产生的生存获益受限，而获得性耐药的解决方案仍受限于缺乏统一标准、病例难收集、差异基因较少等因素。本文综述目前众多正在进行的临床试验，希望为克服肝细胞癌耐药问题提供参考。
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@#[摘 要] 宫颈癌是全球女性第四大常见恶性肿瘤，由于其复杂性及异质性，患者病死率仍然较高。代谢重编程是肿瘤细胞的一个重要特征，通过癌基因的突变、抑癌基因的失活、信号转导途径失调和肿瘤微环境（TME）紊乱等发挥代谢重编程的致癌作用。随着从人乳头状瘤病毒（HPV）感染到宫颈癌发生至侵袭与转移，宫颈癌代谢表型也在演变。HPV癌蛋白通过诱导代谢相关基因的表达改变细胞代谢模式促进宫颈癌的发生，上调有氧糖酵解以满足肿瘤细胞的增殖，增强脂肪酸代谢和有氧糖酵解以满足宫颈癌的淋巴结转移。此外，代谢重编程通过多种机制影响宫颈癌的治疗，例如代谢产物改变导致氧化应激失调介导的顺铂耐药、代谢相关基因重塑TME而出现的免疫抑制。在某些情况下，针对这些代谢途径和相关代谢酶的代谢抑制剂联合免疫治疗可成为宫颈癌的新型治疗方式。本文综述了代谢重编程在宫颈癌中的研究进展，为研发新的生物标志物和治疗靶点提供了新的策略。
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@#三级淋巴结构（TLS）是指非生理条件下由于长期发生炎症而形成的异位淋巴组织，是架构在成纤维细胞网络上的淋巴细胞聚集体，包含两个重要的结构区域——T细胞区和滤泡B细胞区。TLS在肿瘤中以不同的成熟状态存在，最终形成生发中心，其内含有T滤泡辅助细胞和滤泡树突状细胞，并且与B细胞紧密联系。近年研究明确了新生的 TLS的关键特征、相关的生物标志物及检测手段，进一步阐述了TLS通过刺激相关的肿瘤抗原调控淋巴细胞的浸润，以增强抗肿瘤免疫效应的作用机制。对TLS与肿瘤患者临床获益之间的相关性研究结果表明，TLS可作为包括免疫治疗在内的生物治疗的良好预后和预测因素。目前，研究者正在开发诱导TLS形成的技术，包括使用趋化因子、细胞因子、抗体、抗原提呈细胞或合成支架等。在“冷肿瘤”和“热肿瘤”中诱导TLS新生联合抑制炎性环境的治疗剂或免疫检查点抑制剂的方案，代表了肿瘤治疗的新希望。
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@#[摘 要] 目的：探究肺腺癌中与免疫治疗相关氧化应激基因（IROSG）及其与肿瘤组织免疫浸润和患者预后的关系。方法：从TCGA数据库和GEO数据库下载肺腺癌患者IROSG表达数据及相关临床信息。对非小细胞肺癌免疫治疗队列进行差异基因表达分析以获取免疫治疗相关基因，然后与从GeneCards数据库筛选的氧化应激相关基因取交集得到IROSG。基于得到的IROSG对肺腺癌患者进行分型，对亚型的差异表达基因进行单因素COX、LASSO和多因素COX回归分析以构建预后模型。使用模型公式计算每个患者的风险评分，并将患者划分为高、低风险组。从多个层面验证模型的预测效能，并进行肿瘤微环境（TME）分析、免疫治疗反应预测和药物敏感性分析。结果：通过数据库分析获取82个IROSG，IROSG高表达的肺腺癌患者预后较好（P<0.05）。基于IROSG表达水平分型和风险评分构建的肺腺癌患者预后模型预测能力好，基于风险评分和病例特征等预后因子构建的列线图和校正曲线能较好地预测肺腺癌患者的总生存率。低风险组主要富集于同种异体移植物排斥和自身免疫性疾病等通路，而高风险组主要富集在细胞周期和DNA复制等通路上，且低风险组肺腺癌组织中免疫细胞浸润水平较高。高、低风险评分结合肿瘤突变负荷（TMB）、TME、肿瘤免疫功能障碍和排斥（TIDE）评分和免疫检查点分子表达水平能较好地预测肺腺癌患者预后、免疫治疗反应和对化疗药物的敏感性。结论：本研究构建了一个可以预测肺腺癌患者预后和免疫治疗反应的模型，可为肺腺癌患者个体化治疗提供了理论依据。
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@#[摘 要] 免疫球蛋白A（IgA）是最常见抗体之一，并在黏膜表面提供第一道免疫保护。IgA+ B细胞是IgA产生的主要来源细胞。近年来的研究表明，IgA在肿瘤发生发展中呈现双向作用，在不同的肿瘤类型及免疫微环境中发挥不同的作用，尤其是IgA+ B细胞和IgA的促肿瘤和免疫抑制作用成为目前关注的热点及研究的难点。肿瘤微环境（TME）中IgA+ B细胞可通过分泌免疫抑制因子，如IL-10、TGF-β、PD-L1、FASL、IL-35和Tim1发挥免疫抑制作用。免疫抑制性IgA在多种肿瘤组织中高表达，并与恶性肿瘤预后差密切相关。本文总结了IgA+ B细胞和IgA的免疫抑制和促肿瘤作用及其机制，讨论了肿瘤免疫抑制微环境中细胞因子和代谢产物等在调控IgA类转换重组（CSR）中所起的作用，以及IgA免疫抑制作用的临床意义，为肿瘤免疫治疗提供新的思路和治疗策略。
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@#[摘 要] 目的：探讨肝转移对晚期胃癌患者免疫治疗效果的影响。方法：收集2019年2月至2022年1月在南京医科大学附属常州第二人民医院肿瘤中心接受过免疫治疗的晚期胃癌患者的临床资料，进行回顾性分析，利用卡方检验或Fisher确切概率法进行基线特征比较，利用卡方检验和Kaplan-Meier生存分析方法进行有肝转移与无肝转移胃癌患者的疗效和生存期的比较。结果：共有48例晚期胃癌患者纳入分析，根据有无肝转移将患者分为肝转移队列（n=20）和无肝转移队列（n=28）。有肝转移较无肝转移胃癌患者体力状况更差。肝转移队列与无肝转移队列的ORR分别为15.0%和35.7%（P>0.05），DCR分别为65.0%和82.1%（P>0.05）；中位PFS在两组分别为5.0个月和11.2个月（HR=0.40，P<0.05），中位OS分别为12.0个月和19.0个月（P>0.05）。结论：胃癌肝转移患者免疫治疗的疗效差于无肝转移的患者。
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@# [摘 要] 结膜恶性黑色素瘤是一种罕见的眼部恶性肿瘤，患者预后差，常见转移器官有肺、脑、肝、骨等，尚无胃转移的报道。本文报道1例结膜恶性黑色素瘤胃转移的病例（男性，76岁），结膜恶性黑色素瘤术后1.5年，因“乏力、纳差、心悸”就诊，胃镜病理诊断为恶性黑色素瘤。治疗方案：PD-1抑制剂联合化疗；具体用药：替雷利珠单抗200 mg d0+替莫唑胺胶囊240 mg d1~d5 q3w。治疗后评估患者症状明显改善，血红蛋白恢复正常，腹部CT示：胃底部软组织肿块明显缩小，疗效显著，至目前病情稳定，控制时间达17个月以上。本例诊治经验或能为结膜恶性黑色素瘤胃转移这一罕见病例提供一种新的治疗选择。
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@#[摘 要] 寻找对肿瘤免疫原性具有关键调控作用的生物治疗靶点是抑制肿瘤免疫逃逸、提高肿瘤免疫治疗效果的关键。锌指蛋白（ZFP）通过与DNA、RNA、蛋白质的相互作用，调控肿瘤抗原的形成、肿瘤表面MHC分子及其共刺激分子的表达、损伤相关分子模式的释放等，影响肿瘤细胞的免疫原性及肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的分布和功能，进而在调节抗肿瘤免疫应答和肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。近年来，临床前及临床研究探索将ZFP相关的生物治疗方法应用于肿瘤免疫治疗，主要聚焦在免疫检查点阻断治疗、免疫细胞治疗，以及免疫治疗联合治疗策略展现出了可喜的应用前景。
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@#[摘 要] 肝细胞癌（HCC）的发病率和病死率正在逐年增长，严重威胁人类的健康和生命。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗迅速发展，但对晚期HCC疗效有限。治疗中实时监测循环肿瘤细胞（CTC）PD-L1表达，是评估免疫治疗有效性的重要指标之一。本案例通过TumorFisher检测技术实时监测1例HCC患者免疫治疗前后总CTC数及PD-L1+ CTC个数，结合影像学和血清学检查结果进一步评估患者免疫治疗疗效。患者治疗前总CTC数为5个/2 mL，PD-L1+ CTC为5个/2 mL，PD-L1+ CTC/总CTC为100%。用PD-1/PD-L1抑制剂行3周期免疫治疗后，PD-L1+ CTC/总CTC逐渐降低，肿瘤缩小，血清AFP及PIVKA-Ⅱ逐渐下降，PD-L1+ CTC/总CTC变化与肿瘤标志物、MRI检查结果一致。PD-L1+ CTC/总CTC可作为HCC免疫治疗疗效评估的辅助指标。
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@#肿瘤免疫检查点抑制剂（ICI）治疗近年来因疗效显著而备受瞩目。ICI引起的免疫介导肝毒性（IMH）是一类较常见的免疫相关不良反应（irAE），但IMH中的一种亚分型，胆管型IMH（BIMH），却是一种少见的、对其认知极不充分、缺乏诊疗规范的irAE，存在临床隐患。BIMH以胆管酶显著升高、高胆红素血症为临床特点，组织病理学表现为胆管炎症、胆管损伤和消失。胆汁淤积阶段的BIMH对于免疫抑制治疗反应不佳，预后差。提高对BIMH的认识，早期诊断和干预是提高BIMH预后的关键。对BIMH流行病学特征、临床特征、组织病理学特点和发生机制及BIMH全程管理中存在之问题等认识的不断提高，有助于提出针对BIMH的有效诊疗策略。
ABSTRACT
@#免疫治疗已成为肿瘤治疗的主要手段之一，但耐药率高是限制其临床应用的主要因素。尽管大量研究已揭示了免疫治疗耐药发生的众多机制，但面对错综复杂的肿瘤免疫微环境，仍是冰山一角。如何判定不同肿瘤类型免疫治疗耐药的主要机制，并精准制定逆转免疫治疗耐药的高效策略是当前肿瘤免疫治疗领域亟需解决的关键问题。本文系统阐述免疫治疗耐药机制及应对策略的相关研究进展，以期为临床清晰地认识免疫治疗耐药发生过程，以及发掘新型逆转耐药策略提供新的思路。
ABSTRACT
@#[摘 要] PD-1/PD-L1抑制剂在乳腺癌免疫治疗中的应用已逐渐成为一种重要的治疗手段，然而对乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）的免疫治疗仍存在某些亟待解决的科学问题，包括PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的有效率欠佳，目前尚无明确的生物标志物来有效筛查治疗敏感人群，免疫相关不良反应（irAE）的发生率高。为了提高疗效和减少irAE的发生，采取以下措施是非常重要的：探讨PD-1/PD-L1抑制剂与其他药物的联合应用方案；采用纳米技术开发选择性靶向肿瘤细胞的纳米载体，降低抗肿瘤药物毒性并提高疗效；探寻开发可预测免疫治疗反应潜力的生物标志物；早期识别和诊疗irAE并建设多学科诊疗协作组（MDT）模式。随着这些措施的积极推进和问题的不断解决，PD-1/PD-L1抑制剂在乳腺癌的治疗中必将呈现出更为广阔的应用前景。
ABSTRACT
@#[摘 要] 食管癌（EC）是临床常见的恶性肿瘤之一，近年来免疫治疗的应用使EC患者的预后得到了改善，但患者对免疫治疗的应答有着明显的异质性，且欠缺有效的疗效预测生物标志物，无法精准筛选获益人群，存在原发性耐药，因此需要寻找新型免疫治疗靶点使更多患者获益。黑色素瘤相关抗原A3（MAGE-A3）是一种癌-睾丸抗原，在正常组织中几乎不表达，而在多种恶性肿瘤组织中呈现高表达，参与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移等多种生物学过程。MAGE-A3基因具有限制性表达和良好的免疫原性，是良好的EC免疫治疗靶点，对EC的诊断、治疗和预后判断等具有良好的应用价值。由于MAGE-A3基因在EC组织中高表达，并与不良预后相关。目前针对MAGE-A3基因靶点的肿瘤疫苗和过继性细胞免疫治疗等疗法均展现出良好的应用前景。
ABSTRACT
@#[摘 要] 肿瘤免疫微环境（TIME）是肿瘤细胞得以生存和发展的复杂环境，其组成成分及相关特征在调节肿瘤的发生和发展中发挥重要作用，并影响不同免疫疗法的临床疗效。TIME的研究为实体瘤诊疗开辟了一条新的路径，因此针对TIME的治疗策略具有发展前景且成为探索方向，以帮助指导和改善实体瘤的治疗。本文基于FOWLER团队确认的TIME四分型理论，进一步阐述不同分型的TIME特征及潜在可适用的免疫治疗方式，对目前基于TIME分型的肿瘤免疫治疗选择提供指导。同时提出在成像引导的测序等新技术协助下，新的生物标志物、TIME分型理论和治疗靶点的涌现，为实体瘤免疫疗法赋予光明前景。在新的疗法不断出现的同时，基于TIME的免疫治疗研究方向仍应尽可能提前关口，以实现肿瘤早诊早治的目的。