A vancomicina administrada na dose empírica garante a cobertura de pacientes pediátricos contra patógenos Gram-positivos? / Does vancomycin administered at an empirical dose ensure coverage of pediatric patients against gram-positive pathogens?

RESUMO Objetivo: Investigar a efetividade da vancomicina contra Gram-positivos com concentração inibitória mínima de 1mg/L em pacientes pediátricos com base na razão entre área sob a curva e concentração inibitória mínima > 400. Métodos: População de 22 pacientes pediátricos (13 meninos) internados no centro de terapia intensiva pediátrica, com função renal preservada, que foram distribuídos em dois grupos (G1 < 7 anos e G2 ≥ 7 anos). Após a quarta dose de vancomicina (10 - 15mg/kg a cada 6 horas), duas amostras de sangue foram colhidas (terceira e quinta horas), seguidas da dosagem sérica por imunoensaios para investigação da farmacocinética e da cobertura do antimicrobiano. Resultados: Não se registrou diferença entre os grupos com relação à dose, ao nível de vale ou ainda na área sob a curva. A cobertura contra Gram-positivos com concentração inibitória mínima de 1mg/L ocorreu em apenas 46% dos pacientes em ambos os grupos. A farmacocinética se mostrou alterada nos dois grupos diante dos valores de referência, mas a diferença entre grupos foi registrada pelo aumento da depuração total corporal e pelo encurtamento da meia-vida biológica, mais pronunciados nos pacientes mais novos. Conclusão: A dose empírica mínima de 60mg/kg ao dia deve ser prescrita ao paciente pediátrico de unidade de terapia intensiva com função renal preservada. A utilização da razão entre área sob a curva e concentração inibitória mínima na avaliação da cobertura da vancomicina é recomendada para se atingir o desfecho desejado, uma vez que a farmacocinética está alterada nesses pacientes, podendo impactar na efetividade do antimicrobiano.

Abstract Objective: To investigate the vancomycin effectiveness against gram-positive pathogens with the minimum inhibitory concentration of 1mg/L in pediatric patients based on the area under the curve and the minimum inhibitory concentration ratio > 400. Methods: A population of 22 pediatric patients (13 boys) admitted to the pediatric intensive care unit with preserved renal function was stratified in two groups (G1 < 7 years and G2 ≥ 7 years). After the fourth dose administered of vancomycin (10 - 15mg/kg every 6 hours) was administered, two blood samples were collected (third and fifth hours), followed by serum measurement by immunoassays to investigate the pharmacokinetics and antimicrobial coverage. Results: There was no difference between the groups regarding dose, trough level or area under the curve. Coverage against gram-positive pathogens with a minimum inhibitory concentration of 1mg/L occurred in only 46% of patients in both groups. The pharmacokinetics in both groups were altered relative to the reference values, and the groups differed in regard to increased total body clearance and shortening of the biological half-life, which were more pronounced in younger patients. Conclusion: A minimum empirical dose of 60mg/kg per day should be prescribed for pediatric patients in intensive care units with preserved renal function. The use of the ratio between the area under the curve and minimum inhibitory concentration in the evaluation of vancomycin coverage is recommended to achieve the desired outcome, since the pharmacokinetics are altered in these patients, which may impact the effectiveness of the antimicrobial.

Effective vancomycin concentrations in children: a cross-sectional study / Concentrações efetivas de vancomicina em crianças: estudo transversal

ABSTRACT Objective Analyze the microbiological effectiveness, based on the pharmacokinetics/pharmacodynamics correlation of vancomycin in pediatric patients, and to propose dose adjustment. Methods This is an observational, cross-sectional study, conducted in a pediatric hospital, over a 1-year period (2016 to 2017). Children of both sexes, aged 2 to 12 years, were included in the study; burn children, and children in renal replacement therapy were excluded. For the pharmacokinetic analysis, two samples of 2mL of whole blood were collected, respecting the 2-hour interval between each withdrawal. Results Ten pediatric patients with median age of 5.5 years and interquartile range (IQR) of 3.2-9.0 years, median weight of 21kg (IQR: 15.5-24.0kg) and median height of 112.5cm (IQR: 95-133cm), were included. Only one child achieved trough concentrations between 10µg/mL and 15µg/mL. Conclusion The empirical use of vancomycin in the children studied did not achieve the therapeutic pharmacokinetic/pharmacodynamic target for minimum inhibitory concentration of 1µg/mL.

RESUMO Objetivo Analisar a efetividade microbiológica considerando a correlação farmacocinética/farmacodinâmica de vancomicina em crianças e propor uma estimativa de ajuste na dose. Métodos Trata-se de um estudo observacional, transversal, realizado em hospital pediátrico, no período de 1 ano (2016 a 2017). Foram incluídas crianças de 2 a 12 anos de ambos os sexos, tendo sido excluídas crianças queimadas ou submetidas à terapia renal substitutiva. Para análise farmacocinética, foram coletadas duas amostras de 2mL de sangue total, respeitando o intervalo de 2 horas entre cada coleta. Resultados Foram incluídos dez pacientes pediátricos com idade de 5,5 anos (mediana) e intervalo interquartil (IQ) de 3,2-9,0 anos, peso de 21kg (mediana; IQ: 15,5-24,0kg) e altura de 112,5cm (mediana; IQ: 95-133cm). Apenas uma criança alcançou concentrações mínimas entre 10µg/mL e 15µg/mL. Conclusão A utilização empírica de vancomicina na população de crianças não alcançou o alvo farmacocinético/farmacodinâmico terapêutico para concentração inibitória mínima de 1μg/mL.

Infusão contínua versus intermitente de meropenem na prática clínica / Continuous versus intermittent infusion of meropenem in clinical practice

Analisar as evidências científicas relacionadas ao tempo de administração endovenosa do Meropenem na prática clínica. Trata-se de uma revisão integrativa de literatura, retrospectiva, de natureza descritiva, com abordagem quantitativa com destaque para a produção científica de estudos clínicos randomizados, revisão sistemática e meta-análise. As bases de dados utilizadas foram Cochrane e Pubmed. A seleção da amostra foi realizada por dois pesquisadores independentes, utilizou-se instrumento adaptado para verificar o nível de evidência, grau de recomendação e classificação pela escala de Jadad. Foram selecionados 12 artigos referentes à administração endovenosa de forma contínua e intermitente do Meropenem. Dos quais nove eram ensaio clínico randomizado, dois eram ensaio clínico randomizado controlado e um meta-análise, destes 11 apresentavam nível II de evidência científica. A maioria dos estudos comparou a infusão rápida, em 30 minutos e/ou 3 horas, seguidos de estudos com administração rápida e/ou 30 minutos em infusão contínua. Os resultados dos estudos apontam que na infusão intermitente, com tempo de administração rápida, o pico da concentração plasmática não é suficiente para garantir eficácia do Meropenem. Já, para os estudos que abordaram a infusão intermitente clássica com tempo ≥ 3 horas demonstram que a técnica mantém melhor concentração inibitória mínima, devido à infusão ser prolongada.

This study aims to analyze the scientific evidence regarding the intravenous administration time of Meropenem in clinical practice. This is an integrative, retrospective, descriptive literature review, with a quantitative approach and emphasis on the scientific work of randomized clinical trials, with systematic review and meta-analysis. The databases used were Cochrane and PubMed. The samples were selected by two independent researchers, and an adapted instrument was used to verify the evidence level, recommendation grade and classification against the Jadad scale. A total of 12 articles related to the intravenous administration of continuous and intermittent Meropenem were selected. Nine of which were randomized studies, two were randomized controlled trials and one was a meta-analysis. From the total studies, 11 presented level II scientific evidence. Most studies compared rapid infusion, 30 minutes and/or 3 hour infusions, followed by rapid administration and/or 30 minute studies in continuous infusion. The results of the studies show that intermittent infusion with rapid time management presented peak plasma concentration that is not sufficient to guarantee the effectiveness of Meropenem. However, studies that addressed the classic intermittent infusion time ≥ 3 hours showed that the technology provides a better minimum inhibitory concentration due to the extended infusion time.

Efeito do veneno de Crotalus durissus terrificus no edema crônico induzido na pata de camundongos pela injeção de bacilo Calmette-Guérin (BCG) / Effect of the Crotalus durissus terrificus in edema chronic induced in mice paw by the injection of bacilo Calmette-Guérin (BCG)

Diferentemente do observado em outros envenenamentos por serpentes da família Viperidae, nos causados pela Cdt não se observam sinais inflamatórios significativos no local da picada. Estudos prévios mostram que o VCdt inibe a resposta inflamatória aguda e algumas atividades biológicas de macrófagos, principal célula do processo inflamatório crônico. Nesse trabalho verificou-se o efeito do VCdt sobre o edema de pata crônico induzido pela injeção intraplantar de BCG em camundongos. Na concentração utilizada, o BCG evoca um edema crônico que é significativamente inibido pelo pré-tratamento dos animais com o VCdt (s.c.). Essa inibição persistiu por todo o período estudado (15 dias). O grupo que recebeu o veneno 1 h após a injeção de BCG também apresentou perfil de edema inibido em relação ao grupo controle, de forma semelhante ao observado no grupo pré-tratado com o veneno. Os grupos tratados com o VCdt 6 ou 11 dias após a injeção do BCG apresentavam edema de magnitude semelhante até o dia da injeção do veneno, sendo observada uma inibição significativa desse edema no dias subseqüentes à injeção do veneno. Uma vez constatado esse efeito inibitório do VCdt sobre o edema inflamatório crônico induzido pelo BCG, estudou-se qual a fração do veneno seria responsável por esse efeito. Os resultados indicam que a crotoxina, e não outros componentes deste veneno seja a responsável por essa inibição. Estudando-se possíveis mecanismos envolvidos nessa inibição, a reversão da inibição induzida pelo VCdt observada em grupos pré-tratados com dexametazona e zileuton, sugerem fortemente a participação de mediadores originados na via das lipoxigenases, no efeito inibitório do VCdt sobre esse modelo de inflamação crônica. Em conclusão, os resultados indicam que a crotoxina do VCdt possua uma significativa ação inibitória sobre o edema crônico induzido pelo BCG, possivelmente pela geração de mediadores antiinflamatórios da via das lipoxigenases.

Drogas antituberculose: interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em situações especiais - parte 1: fármacos de primeira linha / Antituberculosis drugs: drug interactions, adverse effects, and use in special situations - part 1: first-line drugs

Os objetivos principais do tratamento da tuberculose são curar o paciente e minimizar a possibilidade de transmissão do bacilo para indivíduos saudáveis. Reações adversas ou interações das drogas antituberculose entre si e com outros fármacos podem causar modificação ou descontinuação da terapêutica. Revisamos sucintamente o novo tratamento farmacológico da tuberculose introduzido pelo Ministério da Saúde do Brasil em 2009 e mostramos os mecanismos gerais de ação, absorção, metabolização e excreção dos medicamentos utilizados no esquema básico. Descrevemos as reações adversas e as interações (com medicamentos, alimentos e antiácidos) assim como a abordagem mais adequada para situações especiais, como gravidez, amamentação, insuficiência hepática e renal. Também descrevemos os mecanismos pelos quais as interações das drogas antituberculose do esquema básico podem causar hepatite medicamentosa e as possíveis alternativas nessa situação.

The main objectives of tuberculosis therapy are to cure the patients and to minimize the possibility of transmission of the bacillus to healthy subjects. Adverse effects of antituberculosis drugs or drug interactions (among antituberculosis drugs or between antituberculosis drugs and other drugs) can make it necessary to modify or discontinue treatment. We briefly review the new guidelines for the pharmacological treatment of tuberculosis, introduced by the Brazilian National Ministry of Health in 2009, and describe the general mechanism of action, absorption, metabolization, and excretion of the first-line drugs used in the basic regimen. We describe adverse drug reactions and interactions (with other drugs, food, and antacids), as well as the most appropriate approach to special situations, such as pregnancy, breastfeeding, liver failure, and kidney failure. We also describe the mechanisms by which the interactions among the antituberculosis drugs used in the basic regimen can cause druginduced hepatitis, and we discuss the alternatives in this situation.

Drogas antituberculose: interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em situações especiais - parte 2: fármacos de segunda linha / Antituberculosis drugs: drug interactions, adverse effects, and use in special situations - part 2: second line drugs

Os objetivos principais do tratamento da tuberculose são curar o paciente e minimizar a possibilidade de transmissão do bacilo para indivíduos saudáveis. Reações adversas ou interações das drogas antituberculose entre si e com outros fármacos podem causar modificação ou descontinuação da terapêutica. Descrevemos os mecanismos gerais de ação, absorção, metabolização e excreção dos medicamentos utilizados no tratamento da tuberculose multidroga resistente (aminoglicosídeos, fluoroquinolonas, cicloserina/terizidona, etionamida, capreomicina e ácido para-aminossalicílico). Descrevemos as reações adversas e as interações (com medicamentos, alimentos e antiácidos) assim como a abordagem mais adequada para situações especiais, como gravidez, amamentação, insuficiência hepática e renal.

The main objectives of tuberculosis therapy are to cure the patients and to minimize the possibility of transmission of the bacillus to healthy subjects. Adverse effects of antituberculosis drugs or drug interactions (among antituberculosis drugs or between antituberculosis drugs and other drugs) can make it necessary to modify or discontinue treatment. We describe the general mechanism of action, absorption, metabolization, and excretion of the drugs used to treat multidrug resistant tuberculosis (aminoglycosides, fluoroquinolones, cycloserine/terizidone, ethionamide, capreomycin, and para-aminosalicylic acid). We describe adverse drug reactions and interactions (with other drugs, food, and antacids), as well as the most appropriate approach to special situations, such as pregnancy, breastfeeding, liver failure, and kidney failure.

Análise de custo-efetividade do ácido zoledrônico na prevenção da fratura osteoporótica proximal de fêmur no cenário do Sistema Suplementar de Saúde Brasileiro / Cost-effectiveness analysis of zoledronic acid for the prevention of osteoporotic hip fracture in the private health care system in Brazil

Objetivo: realizar análise de custo-efetividade do ácido zoledrônico na prevenção de fraturas osteoporóticas proximais de fêmur. Método: modelo analítico de decisão para comparar ácido zoledrônico versus risedronato, na prevenção de fraturas, no ano 2007. A população-alvo da análise foi uma coorte hipotética de mulheres com osteoporose, idade inicial de 65 anos, horizonte de tempo de cinco anos. Dados epidemiológicos e eficácia dos fármacos foram obtidos de revisão e análise crítica da literatura. Custos foram valorados para o Sistema Suplementar de Saúde. O desfecho analisado foi o custo por fratura de fêmur evitada. Resultados: no cenário base, o ácido zoledrônico reduziu a incidência de fraturas (0,297 fraturas versus 0,460 fraturas), com custo anual do ácido zoledrônico de R$ 21.630,85 versus R$ 21.872,55 do risedronato. Conclusão: o uso do ácido zoledrônico comparado ao risedronato pode prevenir mais fraturas proximais de fêmur, com menores custos, no cenário do Sistema Suplementar de Saúde.

Objective: To assess cost-effectiveness of zoledronic acid for the prevention of osteoporotic hip fracture. Methods: Decision analytic model to compare zoledronicacid versus risedronate, for the prevention of fracture, in 2007. The target population was a hypothetic cohort of women with osteoporosis aged 65 years in a time horizon of five years. The epidemiological data related to osteoporosisand drug’s efficacy were obtained from critical appraisal of scientific literature. The costs were collected from electronic claims databases of patients enrolled in Brazilian health plans. The outcome analyzed was the cost per hip fracture avoided. Results: In the base case scenario, zoledronic acid reduced the incidenceof fractures (0.297 fractures against 0.460 fractures), with annual costs of R$21,630.85 versus R$ 21,872.55 for the risedronate. Conclusions: The use of zoledronic acid compared to risedronate could prevent more hip fractures, withless costs in the Brazilian private health system.

Esquizofrenia refratária / Refractory schizophrenia

OBJETIVO: O propósito deste artigo é o de revisar vários aspectos da esquizofrenia refratária levando em conta questões relacionadas à definição, aspectos clínicos, correlatos psicobiológicos, tratamentos farmacológicos e não farmacológicos, assim como preditores de resposta terapêutica. MÉTODO: Pesquisa no Medline, assim como artigos dos autores. RESULTADOS E CONCLUSÕES: Pelo menos um terço dos pacientes com esquizofrenia são refratários a tratamento com antipsicóticos e as evidências apontam a clozapina em monoterapia como a principal opção nesses casos. A politerapia com antipsicóticos não tem apoio em evidências. Ensaios clínicos recentes mostraram que a potencialização da clozapina com outros antipsicóticos não é superior ao placebo.

OBJECTIVE: The aim of the present paper is to review the various aspects of refractory schizophrenia regarding issues such as definitions, clinical aspects, psychobiological correlates, pharmacological and non-pharmacological treatment options and predictors of treatment response. METHOD: Medline search as well as articles of the authors. RESULTS AND CONCLUSIONS: Refractory schizophrenia affects at least one third of patients with schizophrenia and the best evidence shows that is monotherapy with clozapine remains the mainstay for the treatment of such condition. Antipsychotic polipharmacy is not supported by current evidence and recent clinical trials have shown that clozapine augmentation with antipsychotics has no benefit over placebo.