Dosificación empírica de vancomicina en neonatos: relación entre recomendación de dosis iniciales y relación área bajo la curva en 24 h/concentración inhibitoria mínima / Empiric vancomycin dosing in neonates: relationship between initial dose and 24 h area under the curve/minimum inhibitory concentration ratio

Resumen Introducción: Vancomicina es un antimicrobiano ampliamente utilizado para infecciones por Staphylococcus coagulasa negativa en neonatos; sin embargo, no existe claridad sobre la dosis empírica que asegure su eficacia terapéutica. Objetivo: Evaluar la relación entre las dosis iniciales de vancomicina utilizadas en una Unidad de Cuidado Intensivo Neonatal (UCIN) con la eventualidad de alcanzar el objetivo terapéutico de área bajo la curva sobre concentración inhibitoria mínima (ABC/CIM) mayor a 400 µg/h/mL. Materiales y Método: Estudio descriptivo y retrospectivo, realizado entre febrero 2016 y marzo 2018. Se incluyeron neonatos en tratamiento con vancomicina por sospecha/confirmación de infección por cocáceas grampositivas y medición de concentraciones plasmáticas de vancomicina al inicio del tratamiento. La probabilidad de alcanzar el objetivo terapéutico se evaluó mediante re-muestreo de valores de ABC y CIM. Resultados: Se incluyeron 38 pacientes con 49 concentraciones plasmáticas de vancomicina. Los aislados microbiológicos se confirmaron en 94,7% de los pacientes (n = 36). Los valores de ABC/CIM en dos grupos (según niveles valle de vancomicina < 10 µg/mL y ≥ 10 µg/mL), fueron de una mediana de 327 (IQ 25-75 = 174-395) y 494 (IQ 25-75 = 318-631), respectivamente (p = 0,035). Las dosis empíricas utilizadas logran logran un objetivo terapéutico (ABC/CIM > 400) de sólo 47,7% considerando CIMs en nuestra institución. Conclusiones: Teniendo en cuenta las sensibilidades institucionales, no es posible asegurar alcanzar ABC/CIM > 400 µg/h/mL. Se debe seguir investigando para replantear las actuales estrategias de dosificación y así determinar la más apropiada para neonatos.

Abstract Background: Vancomycin is used for treating coagulase-negative staphylococcus infections in neonates. However, concerns about the appropriate empirical dosing required for optimal efficacy, still remain. Aim: To assess the relationship between the initial doses of vancomycin used in a Neonatal Intensive Care Unit (NICU) with the possibility of achieving therapeutic target of AUC024h/MIC > 400 µg/h/mL. Methods: Retrospective and descriptive study carried out between February 2016 and March 2018. All neonates treated with vancomycin for suspected/proven Gram-positive infection and with at least one trough serum concentration level were included. Probability of target attainment (PTA) was evaluated through resampling of AUC and MIC values. Results: Final dataset included 38 patients and 49 trough vancomycin levels; 94.7% of these cases (n = 36) were confirmed Gram-positive infections. The median AUC/MIC values for the trough values vancomycin < 10 µg/mL group and for the ≥ 10 µg/mL group were 327 (IQR 174-395) and 494 (IQR 318-631) respectively (p = 0.035). Current empirical dosing strategy has a 47.7% PTA (AUC/MIC > 400) when taking institutional MICs into account. Conclusions: It is not possible to assure achieving a AUC/MIC > 400 µg/h/mL when considering institutional sensibilities. Current empiric dosing strategies should be reconsidered and further investigation needs to be done to help determine the appropriate empirical dosing required for optimal efficacy in neonates.

Evaluación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) de un esquema de administración oral de metronidazol en intervalo ampliado para el manejo de infecciones producidas por Bacteroides fragilis / Pharmacokinetics/pharmacodinamic (PK/PD) evaluation of a short course of oral administration of metronidazole for the management of infections caused by Bacteroides fragilis

Introduction: Metronidazole is the antibiotic of choice for the management of infections caused by anaerobes. Its administration requires multiple daily doses causing increased medication errors. Due to its high post-antibiotic effect and rapid concentration-dependent bactericidal activity, administration of this antibiotic in an extended dosing interval would achieve PK/PD parameters effectively. Objective: To assess the probability of achieving effective PK/PD relationship with the administration of 1,000 mg every 24 hours of metronidazole for Bacteroides fragilis infections. Methods: A clinical trial was conducted in a group of volunteers who received a single oral dose of 500 or 1,000 mg of metronidazole. Determinations of values of Cmax, t max, and AUCC0-24 h. determined using the trapezoidal method, were obtained for a Markov simulation that would allow for determining the likelihood of achieving a AUC0-24 h/MIC ratio above 70 for infections caused by susceptible B. fragilis. Results: Cmax (24,03 ± 6,89 mg/L) and t max (1,20 ± 0.80 hrs) and the value of AUC0-24 h (241.91 ± 48.14 mg * h/L) were determined. The probability of obtaining a AUC0-24 h/MIC ratio greater than 70 was greater than 99%. Conclusion: From a pharmacokinetic perspective, with the administration of a daily dose of 1,000 mg of metronidazole, it is possible to achieve a therapeutic goal of AUC0-24 h/MIC ratio above 70 for the treatment of anaerobic infections.

Introducción: Metronidazol es el antimicrobiano de elección para el manejo de infecciones anaeróbicas. Su administración requiere de dosis múltiples provocando aumento en errores medicamentosos. Debido al efecto post-antibiótico y a la actividad bactericida concentración-dependiente, la administración de metronidazol en intervalos ampliados de administración permitiría alcanzar parámetros PK/PD efectivos. Objetivo: Evaluar la probabilidad de alcanzar una relación PK/PD efectiva con la administración de 1.000 mg cada 24 h de metronidazol para infecciones por Bacteroides fragilis. Método: Se realizó un ensayo clínico sobre un grupo de voluntarios a quienes se les administró una monodosis oral de 500 y 1.000 mg de metronidazol, respectivamente. Se establecieron parámetros farmacocinéticos empleando el método trapezoidal. Se realizó una simulación de Markov que permitiera establecer la probabilidad de alcanzar una relación AUC0-24 h/CIM > 70 en infecciones por B. fragilis. Resultados: Se determinaron los valores de Cmax (24,03 ± 6,89 mg/L), t max (1,20± 0,8h) y AUC0-24 h (241,91 ± 48,14 mg*h/L), con lo cual la probabilidad de alcanzar una relación AUC0-24 h/CIM > 70 con 1.000 mg de metronidazol fue superior a 99%. Conclusión: Con la administración de 1.000 mg cada 24 h sería posible alcanzar una relación PK/PD efectiva para el tratamiento de infecciones anaeróbicas.