ABSTRACT
Although the increase in the Alzheimer's disease (AD) in developed countries will be limited, in the developing countries of Latin America, Asia and Africa, it will be by the year 2050 three times that of the developed countries. That some correlations between AD and risk factors valid for developed countries are not as robust when compared to those in development, suggests differences in drug development. Due to the high cost of medicines from industrialized countries, it is doubtful that AD treatment would be a priority in the developing ones; thus, a better strategy would be to prevent or delay the disease. Of the options, the AD vaccine is the most favorable despite that all the attempts to develop it have failed, a result of products developed using inadequate information, which have fostered a negative opinion of this vaccine. Yet, the available information shows that these vaccines' antigens probably induced a detrimental immunity and that the inflammatory response elicited by some of them aggravated the onset of AD. Because of immunosenescence and the irreversible damage caused by AD, it is doubtful that vaccines would have practical value in treating advance disease. Yet, the available information provides basis for designing vaccines to prevent and/or retard this disease; information that has been ignored and the vaccines to prevent AD in fact discarded. Nonetheless, there is now a good understanding of the antigens needed to induce a protective immunity and the adjuvants required to stimulate production of protective antibodies while suppressing harmful inflammatory immune responses. Considering the limited choices that the developing countries have to control the AD epidemic, it would be sound if they collaborate and use the available knowledge to develop vaccines to prevent/delay AD. This development would yield both medical and economic benefits for Latin America, as well as other regions of the world.
Aunque el incremento de casos de enfermedad de Alzheimer (EA) en los países desarrollados será limitado, en los países en desarrollo de América Latina, Asia y África será en el año 2050 tres veces el de los países desarrollados. Que ciertas correlaciones entre la EA y factores de riesgo válidas para los países desarrollados no son tan categóricas cuando se aplican a los países en desarrollo, sugiere diferencias en el desarrollo de fármacos para esta enfermedad. Es improbable que, debido al costo de las medicinas de los países industrializados, el tratamiento de la EA sea una prioridad en los países subdesarrollados; por lo tanto, una estrategia más efectiva sería el prevenir o retrasar esta enfermedad. De las opciones, la vacuna contra la EA es la más favorable a pesar de que todos los intentos para producirla han fracasado, resultado de productos desarrollados usando información insuficiente; lo que ha fomentado una opinión negativa de esta vacuna en los círculos científicos. Sin embargo, la información disponible revela que los antígenos de esas vacunas posiblemente indujeron una inmunidad perjudicial y que la respuesta inflamatoria estimulada por varias de esas vacunas agravó el inicio de EA. Además, debido al daño irreversible causado por la EA y la inmunosenescencia, es poco probable que las vacunas terapéuticas tengan valor práctico en el tratamiento de la EA en estado avanzado. Sin embargo, esta información provee bases sólidas para diseñar nuevas vacunas para prevenir o retardar esta enfermedad; información que ha sido ignorada y las vacunas para prevenir la EA, de hecho descartadas. No obstante, ahora hay un mejor conocimiento de los inmunógenos necesarios para inducir una inmunidad protectora y de los adyuvantes requeridos para estimular la producción de anticuerpos protectores e inhibir la inmunidad inflamatoria perjudicial. Considerando las opciones limitadas que tienen los países en desarrollo para controlar la epidemia de EA, sería razonable si estos países colaboraran y usaran los conocimientos disponibles para desarrollar vacunas para prevenir/retrasar la EA. Un avance que produciría beneficios médicos y económicos para América Latina y otras regiones del mundo.
ABSTRACT
Resumen:La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa asociada con una disminución cognitiva y es la forma más común de demencia en los ancianos. Un gran número de factores se asocian con un riesgo aumentado de EA, no obstante, la edad representa, por mucho, el riesgo individual más grande en la etiología de la EA. La variante genética más fuerte para la EA típica de inicio tardío es la apolipoproteína E (APOE). Mutaciones raras en tres genes han sido implicadas en la enfermedad familiar de inicio temprano: APP, PSEN1 y PSEN2. Las placas amiloides extracelulares y los ovillos neurofibrilares intraneurales (NFT) son las dos lesiones características de esta enfermedad fatal. La proteína tau está involucrada en el ensamblaje y estabilización de los microtúbulos.La fosforilación anormal de tau, una característica prominente del cerebro con EA, decrece su habilidad de unión a los microtúbulos, pudiendo desestabilizar los microtúbulos y causar daño celular. Un grupo heterogéneo de péptidos Aβ monoméricos de entre 37 a 43 aminoácidos se genera a partir de la proteína precursora amiloide transmembrana (APP) por el corte mediado por las secretasas β y ץ. El monómero tiene una alta tendencia a autoagregarse formando agregados grandes y fibrillas. In vivoexiste una sopa de oligómeros de Aβ consistiendo de una gran variedad de formas intercambiables rápidamente, que difieren en tamaño, conformación, desorden intrínseco y toxicidad. Evidencia creciente sugiere que las formas más dañinas de los péptidos del amiloide β son los oligómeros solubles y que los depósitos amorfos e insolubles o fibrilares representan una forma inactivada menos peligrosa del péptido. Varios mecanismos han sido propuestos para explicar las anormalidades en la EA, incluyendo la toxicidad por Aβ, deficiencias del transporte axónico y el estrés oxidativo.
Abstract:Alzheimer disease (AD is a progressive neurodegenerative disease associated with cognitive decline and is the most common form of dementia in the enderly. A large number of factors has been associated with increased risk of AD, however, age represents, by far, the single greatest risk factor in the etiology of AD. The strongest common genetic variant for typical late-onset AD is apoliprotein E (APOE). Rare mutations in three genes have been implicated in familial early-onset disease: APP, PSEN1, and PSEN2.Extracellular amyloid plaques and intraneuronal neurofibrillary tangles (NFT) are two major hallmark lesions of this fatal pathology.Tau protein is involved in microtubule assembly and stabilization. Abnormal phosphorylation of tau, a prominent feature of AD brain, decreases its microtubule binding ability, which may destabilize microtubules and results in cellular damage.A heterogeneous pool of monomeric Aβ peptide varying in length from 37 to 43 amino acids is generated from the transmembrane amyloid precursor protein (APP) by β- and ץ-secretase-mediated cleavage. The Aβ monomer has a high tendency to self-assemble into large aggregates and fibrils.A diverse "Aβ oligomeric soup" exists, consisting of a large variety of rapidly exchangeable polymorphs that differ in size, conformation, intrinsic disorder, and toxicity.Growing evidence suggests that the most detrimental forms of amyloid β peptides are the soluble oligomers and that the insoluble amorphous or fibrillar deposits represent a less harmful inactivated form of the peptide.Several mechanisms have been proposed to account for abnormalities in AD, including Aβ toxicity, axonal transport deficiencies, and oxidative stress.