Fiebre hemorrágica Argentina: comunicación de dos casos en zona no endémica / Argentine hemorrhagic fever: report of two cases in a non-endemic área

Resumen Presentamos el caso de una mujer de 38 años sin antecedentes personales relevantes, residente de Ciudad Autónoma de Buenos Aires, que consultó por fiebre, cefalea retroocular mialgias, ar tralgias y exantema maculopapular pruriginoso en dorso de manos y pies de 6 días de evolución. El laboratorio presentaba linfopenia, trombocitopenia grave y hepatitis anictérica. El cónyuge había cursado internación tres semanas antes por un cuadro de similares características sin diagnóstico etiológico. Posteriormente, la paciente evolucionó con metrorragia y petequias axilares asociados a fotofobia, somnolencia y temblor fino de la lengua, con líquido cefalorraquídeo normal, cumpliendo tratamiento con ceftriaxona 2 g/día intravenoso por 7 días. La tomografía computarizada de abdomen y pelvis evidenciaba un hematoma de pared abdominal izquierdo. Se derivaron muestras serológicas al Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas Dr. Julio I. Maiztegui para virus dengue, leptospirosis y hantavirus con resultados no reactivos y RT-PCR de virus Junín que resultó positiva. Retrospectivamente se realizó el diagnóstico del cónyuge por detección de anticuerpos IgG para virus Junín por ELISA y prueba de neutralización. Ninguno de los dos casos presentaba un nexo epidemiológico claro. Nuestro objetivo es remarcar la importancia de la sospecha clínica fuera de áreas endémicas.

Abstract We present the case of a 38-year-old woman with no relevant medical history, resident of the City of Buenos Aires, who was admitted in hospital for presenting fever, retroocular headache, myalgia, arthralgia, and maculopapular pruritic rash on the back of the hands and feet of 6 days of evolution. Laboratory tests revealed lymphopenia, severe thrombocytopenia, and anicteric hepatitis. Her husband had been hospitalized three weeks earlier for a condition of similar characteristics without etiological diagnosis. Subsequently, it evolved with metrorrhagia and axillary petechiae associated with photophobia, drowsiness, and fine tremor of the tongue with normal cerebrospinal fluid, treated with intravenous ceftriaxone 2 g/day for 7 days. Computed tomography of abdomen and pelvis showed a left abdominal wall hematoma. Serological samples were sent to the National Institute of Human Viral Diseases Dr. Julio I. Maiztegui for dengue virus, leptospirosis and hantavirus with non-reactive results, and RT-PCR of Junín virus that was positive. Retrospectively, the spouse was diagnosed by detection of IgG antibodies to Junin virus by ELISA and neutralization tests. Neither of the two cases had a clear epidemiological link. Our aim is to highlight the importance of clinical suspicion outside of endemic areas.

Cocirculación de virus Junin y otros mammarenavirus en área geográfica sin casos confirmados de Fiebre Hemorrágica Argentina / Co-circulation of Junin virus and other mammarenaviruses in a geographical area without confirmed cases of Argentine Hemorrhagic Fever

Resumen Desde la identificación del virus Junin en la década del 50, se realizaron numerosos estudios en roedores silvestres dentro del área endémica de la Fiebre Hemorrágica Argentina (FHA) que per mitieron registrar, además, actividad del virus de la coriomeningitis linfocitaria (LCMV) y del virus Latino (LATV). La ausencia de casos confirmados de FHA desde la década del 90 en el departamento Río Cuarto, provincia de Córdoba, promovió la vigilancia ecoepidemiológica y de infección del Calomys musculinus (reservorio del virus Junin) y la búsqueda de reservorios e infección de los otros mammarenavirus. Durante dos años de muestreo estacional, con un sistema de captura, marcación y liberación capturamos 857 roedores, que correspondieron 57.3% a los reservorios: C. musculinus (especie más abundante), C. venustus y Mus musculus. Detectamos anticuerpos y caracterizamos molecularmente los tres agentes virales. Observamos una prevalencia de infección de 3.5% (9/254) para virus Junin, 100% (3/3) para LCMV y 24.1% (21/87) para LATV. En conclusión, demostra mos circulación de virus Junin en su roedor reservorio, en una región considerada histórica para FHA con riesgo potencial para la población y cocirculación espacio-temporal de los tres mammarenavirus en la región central de Argentina.

Abstract Since the identification of Junin virus in the 1950s, many studies were carried out in wild rodents within the endemic area of the Argentine Hemorrhagic Fe ver (AHF) that recorded also the activity of the lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) and the Latino virus (LATV). The absence of confirmed cases of AHF since the 1990s in the department of Rio Cuarto, Córdoba province, promoted ecoepidemiological surveillance of infection of Calomys musculinus (Junin virus reservoir) and the search of reservoirs of the other mammarenaviruses. During two years of seasonal sampling, with a capture, mark and release system, 857 rodents were captured, corresponding 57.3% to the rodent reservoirs: C. musculinus, C. venustus and Mus musculus, being the first the most abundant species. Antibodies were detected and the three viral agents were molecularly characterized, showing a prevalence of infection of 3.5% (9/254) for Junin virus, 100% (3/3) for LCMV and 24.1% (21/87) for LATV. In conclusion, we demonstrated Junin virus circulation in its rodent reservoir in a region considered historic for AHF with potential risk for the population and the spatio-temporal co-circulation of the three mammarenaviruses in the central region of Argentina.

Diferencia espacial de la incidencia de fiebre hemorrágica argentina y la composición y abundancia de roedores en el ensamble / Spatial difference in the incidence of Argentine Hemorrhagic Fever and composition and abundance of rodents in the assemblage

Resumen La fiebre hemorrágica argentina (FHA) es una enfermedad zoonótica endémica en una amplia zona de la pampa húmeda de Argentina. El agente etiológico es el virus Junin que es mantenido en la naturaleza por el roedor Calomys musculinus y transmitido, principalmente, al humano a través de aerosoles generados de las secreciones y excreciones. Objetivos: Caracterizar la composición y diversidad de los ensambles de pequeños roedores, determinar la abundancia del hospedador C. musculinus y la prevalencia del virus de la FHA en las zonas epidémica, histórica y no endémica de dicha enfermedad en Argentina. Métodos: Para el muestreo de roedores en cada una de las zonas se demarcaron un área central y dos periféricas para 18 localidades de la región central de Argentina (incluyendo las provincias de Córdoba, Buenos Aires y Santa Fe) muestreadas en dos años. Se comparó la abundancia de C. musculinus entre zonas y entre las áreas dentro de cada zona y áreas cercanas entre zonas, utilizando modelos de análisis de varianza anidados. Resultados. Dentro de cada zona, el ensamble de roedores mostró diferencia espacial en la composición específica, diversidad y abundancia de C. musculinus. La zona epidémica registró mayor número de especies y mayor abundancia del hospedador. En zona histórica se capturó el menor número de especies (de roedores) y Akodon azarae fue la más abundante. En zona no endémica la composición del ensamble y la abundancia de C. musculinus variaron entre los dos años. Sólo se detectó infección por virus Junin en C. musculinus correspondientes a la zona epidémica con una prevalencia de 2,7 y 1,1% para los años 2007 y 2008, respectivamente. Conclusión: En este sistema, la abundancia del hospedador estaría afectando la dinámica espacial de este virus, más que la diversidad del ensamble o la presencia de A. azarae.

Background. The Argentine Hemorrhagic Fever (AHF) is a zoonotic disease endemic in a wide area of the humid pampa of Argentina. The etiologic agent is the Junin virus that is maintained in the wild by the rodent Calomys musculinus and transmitted to humans, mainly, through aerosols generated from secretions and excretions. Aims: To characterize and compare the assemblages of small rodent composition and diversity inside the epidemic, historic and non-endemic zone of AHF and to register C. musculinus abundance in each zone and in each area within each zone, registering the prevalence of infection in rodent populations. Method: One central and two peripheral areas were delimited to sample rodents in each zone with different incidence of AHF. Thus, 18 localities were selected to do the sampling in two years. Host abundance between zones and among areas inside each zone and among nearby areas between zones were compared applying nested ANOVA's. Results: In each zone, the rodent assemblage showed differences in composition, diversity and numeric representation of C. musculinus. The epidemic zone was the richest of the three, registering also great host abundance; meanwhile in the historic zone, A. azarae was the dominant numeric species with less number of other species. Regarding the non-endemic zone, the assemblage composition and C. musculinus abundance varied respect the sampled year. Junin virus infection was only detected in C. musculinus individuals corresponding to the epidemic zone, with a prevalence of 2.7 and 1.1% for the years 2007 and 2008, respectively. Conclusion: In this system, the abundance of C. musculinus could be impacting over the pathogen dynamic, rather than the assemblage diversity or the A. azarae presence.

Encuesta poblacional sobre vacunación contra Fiebre Hemorrágica Argentina en zona endémica en la provincia de Santa Fe / Population survey on vaccination against Hemorrhagic Fever Argentina in endemic area in the province of Santa Fe

La fiebre Hemorrágica Argentina es una enfermedad viral aguda grave, de carácter sistémico, con duración de una a dos semanas, con cuadros clínicos de gravedad variable. Su agente transmisor es el virus Junín cuyo reservorio natural es el llamado ratón maicero y su zona endémica de distribución comprende sur de la provincia de Santa Fe, Córdoba, Noroeste de Buenos Aires y La Pampa, en Argentina. La primera medida preventiva para la enfermedad es la vacuna llamada Candid 1. Se realizó una encuesta poblacional para dimensionar en la zona de Venado Tuerto y localidades vecinas el alcance de la vacunación y estimar el conocimiento de la existencia de dicha vacuna, que no es de aplicación obligatoria.

Population survey on vaccination against Argentine Hemorrhagic fever in endemic area in the Province of Santa Fe. Argentine Hemorrhagic Fever is a serious systemic, acute viral disease, with a duration of one or two weeks and of variable gravity. Its transmitting agent is Junín Virus, whose natural reservoir is the corn mouse. Its endemic zone is the south of the province of Santa Fe, Cordoba, northwest of Buenos Aires and La Pampa; in Argentina. The first preventive measure for the disease is the vaccine called Candid 1. A population survey was carried out to measure the extent of vaccination and the knowledge of the vaccine, that is not of compulsory application.

Vacuna contra la fiebre hemorrágica argentina Candid#1 producida en la Argentina: Inmunogenicidad y seguridad / Candid#1 vaccine against Argentine Hemorrhagic Fever produced in Argentina: Immunogenicity and safety

Se realizó un estudio clínico en 946 voluntarios humanos sanos, donde se comparó la vacuna Candid#1 producida en Argentina con la elaborada en EE.UU., que había sido utilizada en estudios previos. Como objetivo primario se evaluó la equivalencia en la eficacia utilizando como marcador subrogante a la inmunogenicidad medida por detección de anticuerpos neutralizantes. Como objetivo secundario se evaluó la equivalencia en inocuidad comparando las tasas de reacciones adversas. Ambas vacunas mostraron una tasa equivalente de inmunogenicidad ligeramente superior al 95.5%, que es la eficacia estimada para Candid #1 en estudios previos. No se observaron eventos adversos graves relacionados con la vacuna. Los eventos adversos generales considerados relacionados fueron de escasa significación clínica y de resolución espontánea o con tratamiento sintomático; se presentaron en los receptores de ambas vacunas en tasas equivalentes (29.9% para la vacuna fabricada en la Argentina y 35.0% para la fabricada en EE.UU.), e incluyeron: cefalea, decaimiento, mialgias, plaquetopenia leve (< 150 000 plaquetas/mm³), náuseas y/o vómitos, leucopenia leve (< 4 000 blancos/mm³), fiebre, dolor retroocular, mareos, microhematuria, lumbalgia y exantema. Estos resultados indican que la vacuna Candid #1 elaborada en la Argentina es equivalente a la elaborada en los EE.UU. Este estudio permitió el registro del biológico producido en la Argentina ante la autoridad regulatoria del país (ANMAT).

A clinical study in 946 human volunteers was done to compare Candid #1 vaccine manufactured in Argentina with the vaccine produced in USA that had been previously used. The efficacy was evaluated using immunogenicity measured by the detection of neutralizing antibodies as a subrogate marker. Safety was evaluated comparing the rate of adverse events. Both vaccines showed a comparable rate of seroconversion, slighty higher than the efficacy estimated from previous studies (95.5%). There were no severe adverse events related to the vaccines. The general events considered related to the vaccines were not clinically relevant and disappeared either spontaneously or with symptomatic treatment. Similar rates of adverse events (29.9% for the Argentine vaccine and 35.0% for the USA vaccine) were found for both vaccines. These included: headache, weakness, myalgias, mild low blood cell (< 4 000/mm³) and platelet (< 150 000/mm³) counts, nausea and/or vomiting, fever, retroocular pain, dizziness, microhematuria, low backache and exantema. These results indicate that the vaccine Candid#1 manufactured in Argentina is equivalent to the manufactured in USA. These results allowed the National Institute of Human Viral Diseases (INEVH) to register the vaccine produced locally under the National Regulatory Authority (ANMAT).