Behavior of ion channels controlled by electric potential difference and of Toll-type receptors in neuropathic pain pathophysiology / O comportamento dos canais iônicos controlados por diferença de potencial elétrico e dos receptores do tipo Toll na fisiopatologia da dor neuropática

ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: Neuropathic pain is a severe and refractory medical condition, for which only partially effective treatments are currently available. Recent experimental data on the role of voltage-gated ion channels, particularly sodium and potassium channels, have been described. In this brief review, we aimed at addressing the role of sodium and potassium channels in the pathophysiology of neuropathic pain and recent evidences about their role as a new therapeutic target in painful conditions. CONTENTS: Pharmacological and biophysical studies have shown that voltage-gated sodium channels, particularly Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8, and Nav1.9 isoforms are important in the pathophysiology of neuropathic pain. Similarly, the involvement of voltage-gated potassium channels, especially KV1 and KV7 isoforms, has been clearly shown in the establishment of chronic painful conditions. Recent evidences that ion sodium and potassium channels dysfunction is involved in the development of chronic painful conditions corroborate the possibility of pharmacologically modulate them as new therapeutic strategies. CONCLUSION: Recent evidences suggest that selective sodium channel blockers and potassium channels activating of modulating drugs are important and promising targets in the search for new options to treat neuropathic pain.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A dor neuropática constitui-se em uma condição clínica grave e refratária, para a qual apenas tratamentos com eficácia parcial estão disponíveis. Estudos experimentais recentes sobre o papel relevante de canais iônicos controlados por diferença de potencial elétrico ou voltagem, especialmente canais de sódio e potássio, tem sido descritos. Nesta breve revisão, objetivou-se abordar o papel dos canais de sódio e potássio na fisiopatologia da dor neuropática e as recentes evidências a respeito do seu papel como novo alvo terapêutico em quadros dolorosos. CONTEÚDO: Estudos farmacológicos e biofísicos tem demonstrado que os canais de sódio dependentes de voltagem, particularmente as isoformas Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8 e Nav1.9 são relevantes na fisiopatologia da dor neuropática. De forma similar, o envolvimento dos canais de potássio dependentes de voltagem, especialmente as isoformas Kv1 e Kv7, tem sido claramente demonstrado no estabelecimento de quadros dolorosos crônicos. As evidências recentes de que a disfunção de canais iônicos de sódio e potássio está envolvida no desenvolvimento de quadros dolorosos crônicos evidenciam a capacidade de modulá-los farmacologicamente em novas estratégias terapêuticas. CONCLUSÃO: Evidências recentes sugerem que bloqueadores seletivos de canais de sódio e fármacos ativadores ou moduladores dos canais de potássio representam um alvo relevante e promissor na busca por novas opções no tratamento da dor neuropática.

Redução da densidade de extrassístoles e dos sintomas relacionados após administração de magnésio por via oral / Successful improvement of frequency and symptoms of premature complexes after oral magnesium administration

FUNDAMENTO: As extrassístoles ventriculares e supraventriculares (EV e ESSV) são frequentes e muitas vezes sintomáticas. O íon magnésio (Mg) desempenha um papel importante na fisiologia do potencial de ação transmembrana celular e do ritmo cardíaco. OBJETIVO: Avaliar se a administração do pidolato de magnésio (PMg) em pacientes com EV e ESSV tem desempenho superior ao uso do placebo (P) na melhora dos sintomas e densidade das extrassístoles (DES). MÉTODOS: Estudo duplo-cego, randomizado, com 60 pacientes sintomáticos consecutivos, com mais de 240/EV ou ESSV ao Holter de 24 horas e selecionados para receber P ou PMg. Para avaliar a melhora da sintomatologia, foi feito um questionário categórico e específico de sintomas relacionados às extrassístoles. Após o tratamento, foi considerada significante uma redução de mais de 70% na DES por hora. A dose do PMg foi de 3,0 g/dia por 30 dias, equivalente a 260 mg do elemento Mg. Nenhum paciente tinha cardiopatia estrutural ou insuficiência renal. RESULTADOS: Dos 60 pacientes estudados, 33 eram do sexo feminino (55%). A faixa etária variou de 16 a 70 anos. No grupo PMg, 76,6% dos pacientes tiveram redução maior que 70%, 10% deles maior que 50% e somente 13,4% tiveram redução menor que 50% na DES. No grupo P, 40% dos pacientes tiveram melhora de apenas 30% na frequência de extrassístoles (p < 0,001). A melhora dos sintomas foi alcançada em 93,3% dos pacientes do grupo PMg, comparada com somente 16,7% do grupo P (p < 0,001). CONCLUSÃO: A suplementação de Mg via oral reduziu a DES, resultando em melhora dos sintomas.

BACKGROUND: Premature ventricular and supraventricular complexes (PVC and PsVC) are frequent and often symptomatic. The magnesium (Mg) ion plays a role in the physiology of cell membranes and cardiac rhythm. OBJECTIVE:We evaluated whether the administration of Mg Pidolate (MgP) in patients with PVC and PsVC is superior to placebo (P) in improving symptoms and arrhythmia frequency. METHODS: Randomized double-blind study with 60 consecutive symptomatic patients with more than 240 PVC or PsVC on 24-hour Holter monitoring who were selected to receive placebo or MgP. To evaluate symptom improvement, a categorical and a specific questionnaire for symptoms related to PVC and PsVC was made. Improvement in premature complex density (PCD) per hour was considered significant if percentage reduction was >70% after treatment. The dose of MgP was 3.0 g/day for 30 days, equivalent to 260mg of Mg element. None of the patients had structural heart disease or renal failure. RESULTS: Of the 60 patients, 33 were female (55%). Ages ranged from 16 to 70 years old. In the MgP group, 76.6% of patients had a PCD reduction >70%, 10% of them >50% and only 13.4% <50%. In the P group, 40% showed slight improvement, <30%, in the premature complexes frequency (p < 0.001). Symptom improvement was achieved in 93.3% of patients in the MgP group, compared with only 16.7% in the P group (p < 0.001). CONCLUSION: Oral Mg supplementation decreases PCD, resulting in symptom improvement.

Potencial de ação: do estímulo à adaptação neural / Action potential: from excitation to neural adaptation

INTRODUÇÃO: O potencial de ação (PA) origina-se graças a uma perturbação do estado de repouso da membrana celular, com consequente fluxo de íons, por meio da membrana e alteração da concentração iônica nos meios intra e extracelular. OBJETIVOS: Sintetizar o conhecimento científico acumulado até o presente sobre o potencial de ação neural e o seu processo de adaptação sob aplicação de um estímulo constante. MATERIAIS E MÉTODOS: Busca realizada nas bases Springer, ScienceDirect, PubMed, IEEE Xplore, Google Acadêmico, Portal de Periódicos da Capes, além de livros referentes ao assunto. O idioma de preferência selecionado foi o inglês, com as keywords: action potential; adaptation; accommodation; rheobase; chronaxy; nerve impulse. Efetuou-se a procura de artigos com uma janela de tempo de 1931 a 2010 e livros de 1791 a 2007. RESULTADOS: Dos trabalhos selecionados, foram extraídas informações a respeito dos seguintes tópicos: potencial de ação e suas fases; condução nervosa; reobase; cronaxia; acomodação; e adaptação neuronal. CONCLUSÃO: Um estímulo que crie PA, se aplicado de maneira constante, pode reduzir a frequência de despolarizações em função do tempo e, consequentemente, adaptar a célula. O tempo que a célula demora, na ausência de estímulos, para recuperar sua frequência original é definido como desadaptação.

INTRODUCTION: The action potential (AP) arises due to a disturbance of the resting state of the cell membrane with consequent flow of ions across the membrane and ion concentration changes in intra and extra cellular space. OBJECTIVES: This article aims to summarize the scientific knowledge accumulated to date on the action potential and neural adaptation in the process of applying a constant stimulus. MATERIALS AND METHODS: This is a literature review on the bases Springer, ScienceDirect, PubMed, IEEE Xplore, Google Scholar, Capes Periodicals Portal as well as books on the topic. The selected preferred language was English with the keywords: action potential; adaptation, accommodation; rheobase; chronaxy; nerve impulse. We conducted a search of articles with a wide time window from 1931 to 2010 and books from 1791 to 2007. RESULTS: In the selected studies was extracted information about the following topics: action potential and its stages; nerve conduction; rheobase; chronaxie, accommodation, and adaptation. CONCLUSION: A stimulus that creates AP, if applied consistently, can reduce the frequency of depolarization as a function of time and, consequently, to adapt the cell. The time it takes the cell in the absence of stimuli, to recover its original frequency, is defined as a disadaptation.

Investigação de variantes gênicas de canais iônicos em pacientes com síndrome do QT longo / Investigation of ion channel gene variants in patients with long QT syndrome / Investigación de variantes génicas de canales iónicos en pacientes con síndrome del QT largo

FUNDAMENTO: A síndrome do QT longo (SQTL) é uma síndrome arrítmica herdada com aumento do intervalo QT e risco de morte súbita. Mutações nos genes KCNQ1, KCNH2 e SCN5A respondem por 90 por cento dos casos com genótipo determinado, e a genotipagem é informativa para aconselhamento genético e melhor manejo da doença. OBJETIVO: Investigação molecular e análise computacional de variantes gênicas de KCNQ1, KCNH2 e SCN5A associadas à SQTL em famílias portadoras da doença. MÉTODOS: As regiões codificantes dos genes KCNQ1, KCNH2 e SCN5A de pacientes com SQTL e familiares foram sequenciadas e analisadas utilizando o software Geneious ProTM. RESULTADOS: Foram investigadas duas famílias com critérios clínicos para SQTL. A probanda da Família A apresentava QTC = 562 ms, Escore de Schwartz = 5,5. A genotipagem identificou a mutação G1714A no gene KCNH2. Foi observado QTC = 521 ± 42 ms nos familiares portadores da mutação contra QTC = 391 ± 21 ms de não portadores. A probanda da Família B apresentava QTc = 551 ms, Escore de Schwartz = 5. A genotipagem identificou a mutação G1600T, no mesmo gene. A análise dos familiares revelou QTC = 497 ± 42 ms nos portadores da mutação, contra QTC = 404 ± 29 ms nos não portadores. CONCLUSÃO: Foram encontradas duas variantes gênicas previamente associadas à SQTL em duas famílias com diagnóstico clínico de SQTL. Em todos os familiares portadores das mutações foi observado o prolongamento do intervalo QT. Foi desenvolvida uma estratégia para identificação de variantes dos genes KCNQ1, KCNH2 e SCN5A, possibilitando o treinamento de pessoal técnico para futura aplicação na rotina diagnóstica.

BACKGROUND: The long QT syndrome (LQTS) is an inherited arrhythmia syndrome with increased QT interval and risk of sudden death. Mutations in genes KCNQ1, KCNH2 and SCN5A account for 90 percent of cases with genotype determined, and genotyping is informative for genetic counseling and better disease management. OBJECTIVE: Molecular investigation and computational analysis of gene variants of KCNQ1, KCNH2 and SCN5A associated with LQTS, in families with the disease. METHODS: The coding regions of genes KCNQ1, KCNH2 and SCN5A in patients with LQTS and their family members were sequenced and analyzed using Geneious ProTM software. RESULTS: Two families with clinical criteria for LQTS were investigated. The proband of Family A had QTC = 562 ms, Schwartz Score = 5.5. The genotyping identified the G1714A mutation in the KCNH2 gene. QTC = 521 ± 42 ms was observed in family members carrying the mutation against QTC = 391 ± 21 ms for non-carriers. The proband of Family B had QTc = 551 ms, Schwartz Score = 5.5. The genotyping identified the G1600T mutation, in the same gene. The analysis of family members revealed QTC = 497 ± 42 ms in mutation carriers, compared with QTC = 404 ± 29 ms in non-carriers. CONCLUSION: Two gene variants previously associated with LQTS were found in two families clinically diagnosed with LQTS. The prolongation of the QT interval was observed in all family members carrying the mutations. A strategy was developed to identify variants of genes KCNQ1, KCNH2 and SCN5A, making it possible to train technical staff for future application to diagnosis routine.

FUNDAMENTO: El síndrome del QT largo (SQTL) es un síndrome arrítmico heredado con aumento del intervalo QT y riesgo de muerte súbita. Mutaciones en los genes KCNQ1, KCNH2 y SCN5A responden por 90 por ciento de los casos con genotipo determinado, y el genotipaje es informativo para aconsejamiento genético y mejor manejo de la enfermedad. OBJETIVO: Investigación molecular y análisis computacional de variantes génicas de KCNQ1, KCNH2 y SCN5A asociadas a la SQTL en familias portadoras de la enfermedad. MÉTODOS: Las regiones codificantes de los genes KCNQ1, KCNH2 y SCN5A de pacientes con SQTL y familiares fueron secuenciadas y analizadas utilizando el software Geneious Pro®. RESULTADOS: Fueron investigadas dos familias con criterios clínicos para SQTL. La probanda de la Familia A presentaba QT C = 562 ms, Escore de Schwartz = 5,5. El genotipaje identificó la mutación G1714A en el gen KCNH2. Fue observado QT C = 521 ± 42 ms en los familiares portadores de la mutación contra QT C = 391 ± 21 ms de no portadores. La probanda de la Familia B presentaba QT C = 551 ms, Escore de Schwartz = 5. El genotipaje identificó la mutación G1600T, en el mismo gen. El análisis de los familiares reveló QT C = 497 ± 42 ms en los portadores de la mutación, contra QT C = 404 ± 29 ms en los no portadores. CONCLUSIÓN: Fueron encontradas dos variantes génicas previamente asociadas a la SQTL en dos familias con diagnóstico clínico de SQTL. En todos los familiares portadores de las mutaciones fue observada la prolongación del intervalo QT. Fue desarrollada una estrategia para identificación de variantes de los genes KCNQ1, KCNH2 y SCN5A, posibilitando el entrenamiento de personal técnico para futura aplicación en la rutina diagnóstica.

Como a célula óssea reconhece o estímulo mecânico? / How do bone cells sense mechanical loading?

Sob a influência da gravidade, o tecido ósseo sofre maior ou menor deformação de acordo com a intensidade das atividades da vida diária. Sabe-se que as atividades que resultam em impacto são as que mais estimulam a osteogênese e assim reduzem a perda de massa óssea. Conhecer como as células ósseas reconhecem a deformação mecânica imposta ao osso e iniciam uma série de reações bioquímicas em cadeia é de fundamental importância para o desenvolvimento de práticas terapêuticas e preventivas na atividade ortopédica. Ainda há um longo caminho para o entendimento de todo esse processo, mas o conhecimento atual progrediu bastante e há pesquisas com finalidade terapêutica. O sinal mecânico para ser transformado em biológico (mecanotransdução) deve ser amplificado no nível celular pela estrutura histológica do tecido ósseo, gerando tensões em proteínas da membrana celular (integrinas) e alterando a estrutura espacial dessas proteínas. Essa alteração ativa ligações entre elas e o citoesqueleto, originando as adesões focais, locais onde proteínas citoplasmáticas são recrutadas para facilitar as reações bioquímicas. A quinase de adesão focal (FAK) é a principal delas, sendo autoativada após sofrer alteração estrutural pelas integrinas. A FAK ativada incita reações em cascata, resultando na ativação da ERK-1/2 e da Akt, proteínas que, junto com a FAK, regulam a produção da massa óssea. Acredita-se que o osteócito seja a célula óssea responsável por reconhecer o estímulo mecânico e transmiti-lo aos osteoblastos e osteoclastos. Canais iônicos e gap junctions são cogitados como meios de comunicação intercelular para a transmissão bioquímica do estímulo mecânico. Esses eventos ocorrem continuamente no tecido ósseo e regulam a remodelação óssea.

Influenced by gravidity, bone tissue experiences stronger or lighter deformation according to the strength of the activities of daily life. Activities resulting in impact are particularly known to stimulate osteogenesis, thus reducing bone mass loss. Knowing how bone cells recognize the mechanical deformation imposed to the bone and trigger a series of biochemical chain reactions is of crucial importance for the development of therapeutic and preventive practices in orthopaedic activity. There is still a long way to run until we can understand the whole process, but current knowledge has shown a strong progression, with researches being conducted focused on therapies. For a mechanical sign to be transformed into a biological one (mechanotransduction), it must be amplified at cell level by the histological structure of bone tissue, producing tensions in cell membrane proteins (integrins) and changing their spatial structure. Such change activates bindings between these and the cytoskeleton, producing focal adhesions, where cytoplasmatic proteins are recruited to enable easier biochemical reactions. Focal adhesion kinase (FAK) is the most important one being self-activated when its structure is changed by integrins. Activated FAK triggers a cascade of reactions, resulting in the activation of ERK-1/2 and Akt, which are proteins that, together with FAK, regulate the production of bone mass. Osteocytes are believed to be the mechanosensor cells of the bone and to transmit the mechanical deformation to osteoblasts and osteoclasts. Ionic channels and gap junctions are considered as intercellular communication means for biochemical transmission of a mechanical stimulus. These events occur continuously on bone tissue and regulate bone remodeling.

O papel dos canais iônicos nas epilepsias e considerações sobre as drogas antiepilépticas: uma breve revisão / Ion channels role in epilepsy and considers of the antiepileptic drugs: a short review

INTRODUÇÃO: A epilepsia é um transtorno neurológico que chega a afetar cerca de 1 por cento da população mundial. Muitas formas de epilepsias não conseguem ser tratadas adequadamente com os fármacos atualmente utilizados na clínica e o desenvolvimento de novas propostas terapêuticas que as tratem, não apenas de forma sintomática, mas em sua gênese, é uma busca constante de novos estudos. OBJETIVO E DISCUSSÃO: Nesse sentido, a presente revisão busca fazer um breve levantamento sobre os aspectos científicos mais consistentes acerca do papel dos canais iônicos no desenvolvimento das epilepsias, bem como correlacionar com o estudo de drogas antiepilépticas (DAEs) e mostrar as principais características farmacológicas das DAEs mais utilizadas na clínica atualmente. O papel dos canais de Na+ e Ca+2 como alvo de novas DAEs e a participação de outros receptores nesse processo são igualmente discutidos. CONCLUSÃO: A compreensão da fisiopatologia das epilepsias e dos possíveis alvos moleculares para novos fármacos é um dos principais focos para o descobrimento de tratamentos mais eficazes e com menos efeitos adversos.

INTRODUCTION: Current epidemiological studies show a prevalence rate for active epilepsy in 0,5-1 percent of the population. Many forms of epilepsy are intractable to current therapies and there is a pressing need to develop agents and strategies to not only suppress seizures, but also cure epilepsy. OBJECTIVE AND DISCUSSION: The aim of this review was to the recent advances in the physiology of ion channels and other potential molecular targets, in conjunction with new informations on the genetics of idiopathic epilepsies, and current antiepileptic drugs (AEDs). Marketed AEDs predominantly target voltage-gated cation channels (the a-subunits of voltage gated Na+ channels and also T-type voltage-gated Ca2+ channels) or influence GABA-mediated inhibition. CONCLUSION: The growing understanding of the pathophysiology of epilepsy and the structural and functional characterization of the molecular targets provide many opportunities to create improved epilepsy therapies.

Ionic channels in plants: potassium transport: [review] / Canais iônicos em plantas: o transporte de potássio: [revisão]

The discovery of potassium channels on the plasma membrane has helped to elucidate important mechanisms in animal and plant physiology. Plant growth and development associated mechanisms, such as germination, leaf movements, stomatal action, ion uptake in roots, phloem transport and nutrient storage are linked to potassium transport. Studies describing potassium transport regulation by abscisic acid (ABA), Ca++, light and other factors are presented here. Also the types of channels that regulate potassium uptake and efflux in the cell, and the interaction of these channels with external signals, are discussed.

A descoberta de canais iônicos presentes na membrana plasmática tem ajudado a elucidar importantes mecanismos fisiológicos em animais e plantas. Mecanismos associados ao crescimento e desenvolvimento das plantas, tais como germinação, movimento foliar, abertura e fechamento de estômatos, absorção de íons pelas raízes e armazenamento de nutrientes estão ligados ao transporte de potássio. Estudos descrevendo a regulação do transporte deste nutriente por ácido abscísico (ABA), Ca++, luz e outros fatores são apresentados. Os tipos de canais que regulam a saída e entrada de potássio na célula, e as interações destes com os sinais externos, são discutidos.