Polimorfismo do gene CYP2D6 1846 G/A em associação com o Acidente Vascular Encefálico/Aneurisma em uma população do Distrito Federal (Brasil) / CYP2D6 1846 G/A gene polymorphism in association with Hemorrhagic Stroke/Aneurysm in patients from the Federal District (Brazil)

Objetivo: Investigar uma possível associação do gene CYP2D6 1846 G/A em pacientes que possuem AVEH/Aneurisma, residentes no Distrito Federal (Brasil) além de cruzar as informações obtidas com as manifestações clinicas e o prognóstico. Método: Tratou-se de um estudo caso-controle de base populacional, envolvendo 81 casos com AVEH e/ou Aneurisma. Para a genotipagem dessas amostras utilizou-se a técnica laboratorial PCR-RFLP e adotou-se o nível de significância de 5%. Resultados: Ao associar as frequências genotípicas e alélicas em relação ao AVEH/Aneurisma, percebeu-se que não houve diferença estatística. Em relação à média de glicemia, participantes com genótipo GG, apresentavam índices elevados desse marcador no grupo caso quando comparado ao grupo controle. Conclusão: A presença do polimorfismo CYP2D6 1846 G/A deve ser amplamente estudada em pesquisas futuras, pois é necessário esclarecer se tais polimorfismos representam associações ao AVEH/Aneurisma.

Objective: To investigate a possible association of the CYP2D6 1846 G/A gene in HS/aneurysm patients residing in the Federal District (Brazil), as well as to crosscheck the information obtained with clinical manifestations and prognosis. Method: The investigation was a population-based case-control study involving 81 cases with HS/aneurysm. The samples genotyping employed the PCR-RFLP technique with a significance level of 5%. Results: The attempt to associate genotypic and allelic frequencies to the HVA/Aneurysm resulted in no statistical difference. Nevertheless, in patients with the GG genotype and hypertension, the risk for HS increased 44 times. Participants with GG genotype also had statistically higher glycemia mean levels in the case group. Conclusion: The presence of the CYP2D6 1846 G/A polymorphism should be extensively, as it is necessary to clarify whether such polymorphisms represent associations with HS and Intracerebral Aneurysm.

Impacts of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) genetic polymorphism in tamoxifen therapy for breast cancer impactos do polimorfismo genético do citocromo P450 2D6 (CYP2D6) na terapia com tamoxifeno para câncer de mama

Abstract Tamoxifen (TMX) is the main drug used both in pre and postmenopausal women as adjuvant treatment for hormone receptor-positive breast cancer. An important barrier to the use of TMXis the development ofdrug resistance causedby molecular processes related to genetic and epigenetic mechanisms, such as the actions of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) polymorphisms and of its metabolites. The present study aimed to review recent findings related to the impact of CYP2D6 polymorphisms and how they can affect the results of TMX in breast cancer treatment. The keywords CYP2D6, tamoxifen, and breast cancer were searched in the PubMed, Scopus, The Cochrane Library, Scielo, and Bireme databases. Studies related to other types of neoplasms or based on other isoenzymes from cytochrome P450, but not on CYP2D6, were excluded. The impact of CYP2D6 polymorphisms in the TMX resistance mechanism remains unclear. The CYP2D6 gene seems to contribute to decreasing the efficacy of TMX, while the main mechanism responsible for therapy failure, morbidity, and mortality is the progression of the disease.

Resumo Otamoxifeno é a principal drogaque pode ser utilizada comotratamentohormonal adjuvante empacientesportadoras de câncer demamareceptor hormonal positivotanto na pré- quanto na pós-menopausa.Umadasmaiores barreirasemseu uso é o desenvolvimento de resistência medicamentosa causada por meio de processos moleculares relacionados a mecanismos genéticos e epigenéticos, como a ação dos polimorfismos do gene citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e seus metabólitos.Opresente estudo busca revisar as descobertas recentes acerca dos impactos dos polimorfismos do gene CYP2D6 e de como eles podem afetar os resultados do tamoxifeno na terapêutica do câncer de mama. As palavras-chave CYP2D6, tamoxifeno e câncer de mama foram buscadas nas bases de dados Pubmed, Scopus, The Cochrane Library, Scielo e Bireme. Estudos relacionados com outros tipos de câncer ou relacionados a outras isoenzimas do citocromo P450 que não o CYP2D6 foram excluídos. O impacto do polimorfismo do CYP2D6 nos mecanismos de resistência ao tamoxifeno permanecem controversos. O gene CYP2D6 parece reduzir a eficácia do TMX; entretanto, os principais fatores associados a falha terapêutica são morbimortalidade e a progressão da doença

Importância do CYP2D6 em usuárias de tamoxifeno no câncer de mama / Importance of CYP2D6 in users of tamoxifen in breast cancer

O tamoxifeno é a terapia hormonal mais usada nas últimas três décadas no tratamento do câncer de mama (CM) hormônio-dependente e, mais recentemente, na prevenção de CM em mulheres de todas as idades. Sua atividade farmacológica depende da sua bioativação pelo citocromo P450 2D6. Os resultados clínicos da terapia com tamoxifeno são influenciados por diversos fatores, incluindo o genótipo metabolizador CYP2D6, aderência ao tratamento e o uso de comedicações inibidoras, como os antidepressivos. Vários estudos sugerem que mulheres que transportam uma ou duas variantes alélicas do CYP2D6, que codificam enzimas com atividade reduzida ou nula podem ter um pior desfecho clínico quando tratadas com terapia adjuvante com tamoxifeno em comparação às mulheres portadoras de dois alelos com função normal. Este artigo de revisão visa resumir os dados disponíveis na literatura sobre a interação do genótipo CYP2D6 e os resultados clínicos de mulheres em terapia hormonal com tamoxifeno

Tamoxifen is a hormone therapy used over the past three decades in the treatment of breast cancer hormone-dependent and, more recently, the prevention of breast cancerin women of all ages. Its pharmacological activity depends on its bioactivation by cytochrome P450 2D6. Clinical results of therapy with tamoxifen are influenced by several factors, including CYP2D6 metabolizer genotype, treatment adherence and use co-inhibitory drugs such as antidepressants. Multiple studies suggest that women who carry one or two variant CYP2D6 alleles that encode enzymes with null or reduced activity may have an inferior breast cancer outcome when treated with tamoxifen in the adjuvant setting compared to women carrying two alleles encoding an enzyme with normal activity. This review article will summarize the available published breast cancer data on the interaction between CYP2D6 genotype and clinical outcomes in women on hormone therapy with tamoxifen

Determinação da frequência de polimorfismos de cyp2d6 em mulheres brasileiras e revisão de literatura / Determination of the frequency of CYP2D6 polymorphisms in Brazilian women and literature review

O tamoxifeno (TMX),consagrado como terapia padrão no tratamento de pacientes portadoras de câncer de mama com receptores hormonais positivos, é convertido por metabolização primária e secundária no metabólito endoxifeno, que apresenta afinidade muito maior pelos receptores hormonais e é o maior responsável pelos efeitos antitumorais desta droga. A biotransformação do TMX em endoxifeno é dependente da subunidade 2D6 do citocromo P-450 (CYP2D6), cujo gene apresenta inúmeros polimorfismos que reduzem a atividade metabólica dessa via biológica, resultando em menores níveis de seu produto ativo e, possivelmente, da resposta terapêutica ao uso do TMX. Objetivo: O objetivo deste estudo foi determinar a frequência dos polimorfismos CYP2D6*3, *4, *5, *6 e *10 e dos fenótipos de metabolização da droga TMX em pacientes portadoras de câncer de mama atendidas pelos autores no Centro de Oncologia do Hospital Sírio Libanês (HSL), além de revisar os dados sobre este tema disponíveis na literatura. Métodos: Amostras de sangue periférico de 30 pacientes foram enviadas a laboratório de referência para pesquisa dos polimorfismos descritos de CYP2D6 pela técnica de reação em cadeia da polimerase e digestão por enzimas de restrição (PCR-RFLP). Resultados: Os resultados mostraram heterozigose para polimorfismo CYP2D6*4 e *10 em 33 e 38% das mulheres, respectivamente. Utilizando a classificação de fenótipos de metabolização de TMX previamente descrita determinamos que 27% das mulheres avaliadas foram categorizadas com perfil de metabolização intermediária da droga, e 3% como metabolizadoras pobres, as quais, segundo dados atuais, parecem estar duas vezes mais sujeitas a desenvolverem recorrência de câncer de mama durante tratamento com TMX. Foi documentada uma elevada e inesperada prevalência de heterozigose do polimorfismo *10 na população estudada. Conclusões: Estudos prospectivos estão em andamento, visando definir o papel do perfil dos polimorfismos de CYP2D6 na escolha...

Tamoxifen (TMX), established as standard therapy in treating patients with breast cancer with hormone receptor positive, is converted by metabolism in primary and secondary metabolite endoxifeno, which has much higher affinity for hormone receptors and is most responsible the antitumor effects of this drug. Biotransformation of TMX in endoxifeno 2D6 is dependent on the subunit of cytochrome P-450 (CYP2D6), whose gene has many polymorphisms that reduce the metabolic activity of this biological pathway, resulting in lower levels of its active product, and possibly therapeutic response to use of TMX. Objective: The objective of this study was to determine the frequency of CYP2D6 polymorphisms * 3, * 4, * 5, * 6 and * 10 and phenotypes of drug metabolizing TMX in patients with breast cancer treated by the authors at the Centre for Oncology Syrian Lebanese Hospital (HSL), and review the data on this subject available in the literature. Methods: Blood samples from 30 patients were sent to reference laboratory for research of CYP2D6 polymorphisms described the technique of polymerase chain reaction and restriction enzyme digestion (PCR-RFLP). Results: Results showed heterozygosity for polymorphic CYP2D6 * 4 and * 10 in 33 women and 38% respectively. Using the classification of phenotypes of metabolism of TMX described previously determined that 27% of the women studied were categorized with a profile of intermediate metabolites of the drug, and 3% as poor metabolizers, which, according to current data seem to be two times more likely to develop recurrence of breast cancer during treatment with TMX. It was documented and an unexpected high prevalence of heterozygous * 10 polymorphism in the population. Conclusions: Prospective studies are underway, aimed at defining the role of the profile of CYP2D6 polymorphisms on the choice of strategy hormonal therapy in women with breast cancer.