Uso neoadjuvante do mesilato de imatinibe no tratamento de GIST retal volumoso: relato de caso / Neoadjuvant use of imatinib mesylate for treatment of large rectal GIST: case report

Tem sido relevante o papel das drogas que interferem na atividade tirosina-quinase dos receptores c-kit, no tratamento dos tumores derivados do estroma gastrintestinal (GISTs), sobretudo em tumores volumosos. Relata-se o caso de um paciente do sexo masculino, 56 anos, obeso, com quadro de peso retoanal associado a tenesmo e à sensação de evacuação incompleta. Foi diagnosticado volumoso GIST de reto inferior de localização posterior, visualizado por ressonância magnética e confirmado por estudo imunoistoquímico em punção-biópsia parassacral, guiada por tomografia. A impressão inicial foi de necessidade de amputação abdômino-perineal do reto, pois havia importante compressão do canal anal e do aparelho esfincteriano. Optou-se, então, por indicação de neoadjuvância com mesilato de imatinibe (Glivec®) na tentativa de preservação esfincteriana. Após quatro meses de tratamento, apresentava, ao toque retal, redução significativa (cerca de 50 por cento) do volume da massa e em menor grau à ressonância magnética. Paciente foi submetido à excisão total do mesorreto e anastomose colo-anal manual, com ileostomia protetora. Evoluiu com necrose do cólon abaixado, tendo sido realizada ressecção do mesmo e colostomia terminal ilíaca. O paciente recusou a se submeter a uma nova tentativa de abaixamento colo-anal, tendo sido fechada a ileostomia e restabelecido trânsito pela colostomia ilíaca. No tratamento dos GISTs de reto muito volumosos ou irressecáveis, deve-se avaliar a indicação pré-operatória do imatinibe, uma vez que a cirurgia radical deve ser sempre indicada, a fim de minimizar a possibilidade de recorrência local.

The role of drugs that intervene with the tirosine kinase activity on the c-kit receptors in the treatment of gastrointestinal stromal tumors (GISTs) has been considered very important, mainly in large tumors. We report a case of a male patient, 56 years-old, obese, presenting with feeling of rectal pressure and incomplete evacuation. Work-up revealed a large inferior rectal GIST located in the posterior wall, suspected on MRI and confirmed by immunohistochemical study of a parasacral biopsy guided by tomography. The supposed initial approach was an abdominoperineal resection, since tumor was compressing anal canal and sphincter complex. In order to save the sphincters, we have decided to refer patient to neoadjuvant treatment with imatinib mesylate (Glyvec®). After four months of treatment, a down staging of tumor was observed during rectal exam (about 50 percent), which was smaller on pelvic RNM. Patient was undergone to total mesorectal excision with manual coloanal anastomosis and protective ileostomy. He presented necrosis of mobilized left colon and underwent to resection, and terminal iliac colostomy. Subsequently, patient refused to undergo through a new coloanal anastomosis and remain with iliac colostomy after ileostomy takedown. In the treatment of unresectable or large rectal GISTs, the use of imantinib should be strongly considered, since that radical surgery is the main approach to reduce the possibility of local recurrence.

Níveis séricos pré-operatórios dos marcadores CEA e CA19-9 e imunoexpressão tecidual do marcador CA19-9 no carcinoma colorretal: relação com os aspectos morfológicos da neoplasia / Pre-operative sera levels of CEA and CA19-9 and tissular distribution of tumor marker CA19-9 in colorectal carcinoma: correlation with morphological features of neoplasia

OBJETIVO: Comparar os níveis séricos de CA19-9 e CEA e a expressão tecidual do CA19-9 e relacioná-los com os aspectos morfológicos do carcinoma colorretal. MÉTODOS: Quarenta e cinco pacientes com carcinoma colorretal foram operados com coleta de CEA e CA19-9 séricos pré-operatórios. Valores séricos de CEA = 5,0ng/mL e de CA19-9 = 37UI/mL foram considerados aumentados. A avaliação da imunoexpressão do CA19-9 no tecido neoplásico foi realizada por meio de estudo imunoistoquímico com anticorpo monoclonal anti-CA19-9. A intensidade de expressão do CA19-9 no tecido neoplásico foi semiquantificada em leve(+/+++), moderada(++/+++), intensa(+++/+++) e ausente. RESULTADOS: Os valores do CA19-9 sérico foram progressivamente maiores conforme o aumento da expressão do CA19-9 no tecido neoplásico, porém sem significância (p=0,06). O aumento do nível sérico do CA19-9 foi acompanhado de elevação significante (p<0,001) do nível sérico do CEA. O nível sérico do CA19-9, a imunoexpressão tecidual do CA19-9 e o nível sérico do CEA não apresentaram associação significante com características morfológicas do carcinoma colorretal. CONCLUSÃO: As expressões sérica e tissular do CA19-9 demonstraram relação diretamente proporcional entre si, enquanto que os aspectos morfológicos da neoplasia não tiveram influência no CEA e CA19-9 séricos ou na imunoexpressão do CA19-9 tissular.

OBJECTIVE: To compare sera levels of CEA and CA19-9 and tissular expression of the CA19-9 and to correlate these with morphological features of the colorectal carcinoma. METHODS: Forty five patients with colorectal carcinoma underwent surgical treatment following measurement of pre-operative levels of CA19-9 and CEA. Sera levels of CEA = 5.0ng/ml and CA19-9 = 37UI were deemed high values. Evaluation of CA19-9 immunoexpression in neoplastic tissue was carried through by means of immunohistochemical study with monoclonal antibody anti-CA19-9. The intensity of expression of CA19-9 in neoplastic areas was semi-quantified in each area of tumor differentiation into mild(+/+++), moderate(++/+++), intense(+++/+++) or absent. RESULTS: Sera CA19-9 values were progressively higher in the presence of elevated CA19-9 immunoexpression in colorectal carcinoma tissue, although not significant (p=0.06). Increased sera CA19-9 levels were found to be associated with significantly elevated (p<0.001) sera CEA levels. Levels of sera CA19-9, tissular immunoexpression of CA19-9 and sera levels of CEA presented no significant association with morphological features of the colorectal carcinoma. CONCLUSION: Sera and tissular levels of the CA19-9 marker exhibited, each other, a directly proportional relationship. The morphological features of the neoplasia had no influence on sera CEA or CA19-9 levels or tissular immunoexpression of CA19-9.

Evolução do carcinoma colorretal, comparando doentes com idades acima e abaixo de 40 anos, quanto à diferenciação tumoral e ao estádio do tumor / Colorectal cancer evolution, comparing patients yourger and older than 40 years old, according to tumoral differentiation and tumor stage

OBJETIVO: A incidência elevada do carcinoma colorretal o torna problema de saúde pública no nosso país. Os poucos trabalhos na literatura, bem como as dúvidas relacionando a idade com a evolução da doença, estimularam-nos a realizar esse trabalho para conhecer as divergências quanto à diferenciação tumoral e o estádio na evolução dessa neoplasia, comparando doentes com idades acima e abaixo de 40 anos. MÉTODO: Comparar 205 doentes de adenocarcinoma colorretal com idades acima e abaixo de 40 anos quanto ao tempo de sintomas, história familiar, localização do tumor, estádio do tumor, diferenciação, morte operatória, local de metástases e mortalidade até 3 anos. RESULTADOS: Eram 20 no grupo mais jovem e 185 entre os mais idosos. Não houve diferença em relação ao sexo, ao tempo de início de sintomas, à história familiar, ao local de tumor no cólon, ao estádio, ao aparecimento de recidivas, à mortalidade operatória e à sobrevivência até o terceiro ano pós-operatório. No grupo mais jovem os tumores foram mais indiferenciados e as metástases abdominais predominaram. No grupo mais velho houve maior incidência de metástases hepáticas e pulmonares. CONCLUSÃO: Os resultados obtidos nas condições de execução do presente estudo, em que comparamos doentes portadores de adenocarcinoma colorretal com idades acima e abaixo de 40 anos, permitiram concluir que os tumores foram mais indiferenciados entre os mais jovens embora a evolução pós-tratamento tenha sido semelhante.

OBJECTIVE: High incidence of colorectal carcinoma turns it into a public health problem in our country. A few articles, as well as some doubts about patients age and disease evolution, made us study these features to know about tumor cells differentiation and tumor staging in the post-operative follow-up, comparing patients younger and older than 40 years old. METHOD: Comparison of 205 colorectal carcinoma patients younger and older than 40 years according to symptoms duration, familial history, tumor site, tumor stage, tumor cells differentiation, operative death, metastases site and mortality up to the third year. RESULTS: There were 20 in the younger group and 185 in the older group. There was no difference according to gender, symptoms duration, familial history, tumor site, tumor stage, cancer recurrence, operative mortality and surviving up to the third post-operative year. Tumors were less differentiated and abdominal metastases were more frequent in the younger group. In the older group, hepatic and pulmonary metastases were more common. CONCLUSION: Results obtained in execution conditions of this study, comparing colorectal cancer patients with ages under and over 40 years old, allowed us to conclude that tumors were less differentiated among the younger group despite post-operative evolution having been similar.

Perda da adesão célula-célula mediada pela E-caderina em câncer colo-retal: vias de sinalização envolvidas

Durante a progressão do câncer colo-retal, alguns eventos são cruciais para iniciar o processo metastático. Estes eventos envolvem a desorganização dos contatos célula-célula, aumento da motilidade e invasividade celular, os quais fazem parte de um programa morfogenético conhecido como transição epitélio-mesenquimal (TEM). A adesão célula-célula é controlada por um sistema de proteínas de membrana, conhecido como complexo juncional apical, o qual é formado pelas junções tight e aderentes. A glicoproteína transmembrana E-caderina é a principal proteína das junções aderentes e desempenha um importante papel na regulação da organização e manutenção da adesão célula-célula, e de sinais intracelulares que medeiam a proliferação e motilidade celular. No entanto, os mecanismos celulares e moleculares que regulam a desorganização das junções aderentes mediada pela Ecaderina, no câncer colo-retal, ainda não estão definidos. No presente estudo usando uma linhagem celular de câncer de cólon humano, Caco-2, foram avaliadas as vias de sinalização envolvidas na perda de adesão célula-célula mediada pela Ecaderina e aumento do potencial migratório causado por TPA e EGF, assim como o envolvimento da Na+/K+-ATPase na desorganização das junções aderentes induzida pela ouabaína. Nossos resultados mostraram que os tratamentos com 200 nM de TPA e 100 ng/mL de EGF causaram desorganização das junções aderentes, e este evento foi modulado de forma diferencial pelas proteínas ERK1/2 e Src. A proteína ERK1/2 participando da modulação nos períodos iniciais dos tratamentos e a proteína Src atuando em resposta tardia. Além disso, o tratamento com estes agentes induziu um aumento da motilidade celular, sendo este efeito revertido pelo tratamento com o inibidor de Src, o PP1. Por outro lado, o tratamento com 10 e 100 μM de ouabaína também causou alterações morfológicas das junções aderentes e redistribuição da E-caderina. Este efeito parece ser modulado pela proteína ERK1/2, considerando o aumento da atividade desta proteína analisado em paralelo. Adicionalmente, foi observado que a ouabaína causou redução dos níveis protéicos a subunidade 1 da Na+/K+-ATPase e um aparente acúmulo citoplasmático da b-mas não da a-catenina. Em conclusão, nossos resultados indicam que a desorganização da adesão célula-célula mediada pela E-caderina, provocada por TPA e EGF, pode ser modulada inicialmente por ERK1/2 e posteriormente pela Src, sendo esta última também responsável pelo aumento da motilidade celular. E, além disso, os experimentos com ouabaína mostraram um papel importante da subunidade b1 da Na+/K+-ATPase na desorganização das junções aderentes e da proteína ERK1/2 como moduladora deste evento. Nossos resultados podem contribuir para o entendimento dos mecanismos que medeiam a desorganização dos contatos célula-célula mediado pela E-caderina e, de forma geral, da progressão do carcinoma colo-retal.

During tumor development, some events are crucial to trigger the metastatic process. These events involve the disassembly of cell-cell contacts, increase of cell motility and invasivity, which are part of a morphogenetic program called epithelial mesenchymal transition (EMT). The cell-cell adhesion is controlled by a system of membrane proteins, known as the apical junctional complex, which is constituted for tight and adherent junctions. The transmembrane glycoprotein E-cadherin is the main adherens junction protein that plays a critical role in the organization and maintenance of cell-cell adhesion, and regulates intracellular signals to mediate cell proliferation and motility. Nevertheless, the cellular and molecular mechanisms that regulate the disassembly of the E-cadherin-mediated adherens junction in colorectal cancer, remain to be defined. In present study, using a human colon cancer cell line, Caco-2, we evaluate cell signaling pathways involved with the disassembly of Ecadherin- mediated cell-cell adhesion and the migratory potential caused by TPA and EGF. Furthermore, the roles of Na+/K+-ATPase on the adherens junction disassembly caused by ouabain, as well as cellular events involved also were analyzed. Our results show that treatment with 200 nM TPA and 100 ng/mL EGF caused adherens junction disruption in an event differentially modulated by ERK1/2 and Src proteins. ERK1/2 protein modulates adherens junction disassembly in early periods of treatment whereas Src protein in a later response. Besides, treatment with these agents induced an increase of cell motility, a process modulated by Src. On the other hand, treatment with 10 and 100 μM ouabain also caused morphological alterations of adherens junction and E-cadherin redistribution, and these events seem to be modulated by ERK1/2, considering the increased activity of this protein analyzed in parallel. Additionally, we observed reduction of protein levels of the Na+/K+-ATPase b1-subunit and apparent accumulation of b-catenin, but not a-catenin at the cytoplasm, after treatment with ouabain. In conclusion, our results indicate that disassembly of E-cadherin-mediated cell-cell adhesion, promoted by TPA and EGF may be initially modulated by ERK1/2 and subsequently by Src. This later protein was also responsible by regulate the increase of cell motility induced by these agents. Furthermore, we showed that ouabain induces adherens junction disassembly concomitantly to decreasing protein levels of the Na+/K+-ATPase b1- subunit, and these events may be modulated by ERK1/2. Our findings may contribute for the understanding of mechanisms that mediate disassembly of E-cadherinmediated cell-cell contacts and of a general manner on the progression of colorectal carcinoma.