Principios básicos de las nuevas estrategias farmacológicas antiarrítmicas en fibrilación auricular / Basic mechanisms of the new antiarrhythmic drugs in atrial fibrillation

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia crónica sostenida más frecuente en la población general. A pesar de los últimos avances tecnológicos y en el entendimiento de sus mecanismos, derivados de modelos experimentales, así como de los procedimientos de ablación en pacientes con FA, los fármacos antiarrítmicos siguen siendo la principal estrategia para la cardioversión y mantenimiento del ritmo sinusal. Nuevas generaciones de fármacos antiarrítmicos han llegado a la práctica clínica, y otros se encuentran en fase de experimentación. Los nuevos fármacos actúan de forma más específica sobre corrientes iónicas auriculares, y al mismo tiempo involucradas en el mantenimiento de la arritmia. Paralelamente, cada vez se da más importancia a la necesidad de actuar sobre el sustrato arritmogénico auricular y los factores que lo promueven, implicados en el mantenimiento a largo plazo de la arritmia (terapias upstream). La presente revisión tiene como objetivo exponer las actuales líneas de desarrollo en fármacos antiarrítmicos y terapias para prevención o retraso del remodelado auricular, con base a los conocimientos mecanísticos que hoy en día se involucran en el mantenimiento de la FA.

Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained arrhythmia seen in clinical practice. Despite of new technological breakthroughs and the understanding of the mechanisms underlying AF, based on animal models and ablation procedures in patients, the antiarrhythmic drugs remain the main therapeutic strategy to restore and maintain the sinus rhythm. New antiarrhythmic drugs are already available in the clinical practice and many others are under development. The new antiarrhythmic drugs have the capability to block atrial-specific ionic currents, which are involved in the maintenance of the arrhythmia. Parallel, increasing evidence supports the use of compounds to regulate the arrhythmogenic atrial substrate involved in the long-term maintenance of the arrhythmia (upstream therapies). This article reviews the new antiarrhythmic drugs and upstream therapies, based on the current knowledge of the mechanisms involved in the maintenance of AF.

EFECTO DEL REMODELADO ELÉCTRICO AURICULAR EN UN MODELO TRIDIMENSIONAL DE AURÍCULA HUMANA

Las arritmias cardíacas más frecuentes en humanos tienen origen auricular. El modelado de la actividad auricular se ha convertido en una importante herramienta en el análisis de arritmias como la fibrilación auricular. Estudios experimentales han demostrado que la fibrilación auricular tiende a perpetuarse, generando cambios electrofisiológicos denominados remodelado auricular. En este trabajo se presenta un modelo tridimensional geométricamente realista de la aurícula humana, al cual se le incorporan: anisotropía, dirección de las fibras y heterogeneidad en la conductividad. En un modelo del potencial de acción acoplado al modelo tridimensional, se estudió el efecto del remodelado auricular sobre el potencial de acción y su propagación teniendo en cuenta sus efectos sobre las corrientes iónicas. El modelo reprodujo el comportamiento de la actividad eléctrica en toda la superficie auricular. El remodelado redujo la duración del potencial de acción, el periodo refractario efectivo y la velocidad de conducción. Los resultados sugieren que en el modelo tridimensional desarrollado, es posible simular la actividad eléctrica auricular en condiciones fisiológicas y con remodelado eléctrico auricular.

The most common cardiac arrhythmias in humans originate in the atrium. Modelling of the atrial activity has become an important tool to analyze arrhythmias such as atrial fibrillation. Experimental studies have shown that atrial fibrillation tends to be perpetual, generating electrophysiological changes called atrial remodeling. In this study we present a geometrically realistic three-dimensional (3D) model of human atrium, which incorporates anisotropy, direction of the fibers and conductive heterogeneity. The effects of remodeling on the ionic currents were applied to an action potential model coupled to the 3D model. The effects of remodeling on the action potential and its propagation were studied the model reproduced the electrical activity behavior across the atrial surface. Remodelling induced a reduction in the action potential duration, the effective refractory period and the conduction velocity. Our results suggest that in the developed 3D model of human atrium is possible to simulate the atrial electrical activity under physiological conditions and with atrial electrical remodeling.

El plomo inhibe la corriente activada por protones (ASIC) en las neuronas de los ganglios dorsales / Lead inhibits proton gated currents (ASIC) in dorsal root ganglion neurons

Antecedentes. Los canales iónicos ASIC (del inglés Acid Sensing Ion Channel) son canales iónicos activados por reducciones transitorias en el pH extracelular. Pese a no conocerse con exactitud su mecanismo, la activación ocurre por medio de la unión de protones al dominio extracelular del canal y es modulada por iones calcio y zinc. Objetivo. El hecho de que los cationes divalentes modifiquen el funcionamiento del canal nos llevó a preguntar si el plomo, otro catión divalente, sería capaz de alterar el funcionamiento de los ASIC. Métodos y resultados. Mediante el uso de la técnica de fijación de voltaje en configuración de célula completa en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal de la rata, encontramos que el plomo inhibe la corriente ASIC en forma dependiente de la concentración. Conclusiones. Estos resultados contribuyen a definir los mecanismos de activación de los canales ASIC y a explicar algunos de los mecanismos tóxicos del plomo en el organismo.

BACKGROUND: Acid sensing ion channels (ASIC) are ionic channels activated by transient pH reductions in the ext raceilularenvi ronment. Although the activation mechanism is not fully elucidated, it is clear that the channel is activated by proton binding to its extraceilular domain, a process that is modulated by calcium and zinc. OBJECTIVE: The fact that divalent cations are able to modify ASIC operation, lead us to consider if lead, anotherdivalent cation and widely distributed neurotoxicant, is also capable to affect ASIC function. METHODS: For this purpose, we recordedASiC currents in rat dorsal root ganglion neurons using the whole cell patch-clamp technique. RESULTS: The results indicated that lead inhibits ASIC currents in a concentration -dependent fashion. CONCLUSIONS: These results contribute to the understanding of the activation mechanism of ASIC and to explain some of the toxic mechanisms of lead in the organism.