Eticidade do uso de placebo em pesquisa clínica: proposta de algoritmos decisórios / Ethics of the use of placebos in clinical research: a proposal for decision-making algorithms

O uso de placebo em pesquisa clínica tem sido motivo de debate nos últimos anos, sobretudo após a Associação Médica Mundial publicar, em 2002, nota de esclarecimento do parágrafo 29 da Declaração de Helsinki. O Brasil tem se destacado por sua posição firme e contrária ao uso flexível de placebo. Tanto o Conselho Federal de Medicina quanto o Conselho Nacional de Saúde editaram resoluções que normatizam seu uso no Brasil, de forma a não admiti-lo em caso da existência de um método terapêutico melhor. O presente artigo reforça essa posição e tem por objetivo descrever as diversas aplicações de placebo em pesquisa clínica, bem como trazer à luz a complexa decisão sobre a eticidade de seu uso. Além disso, os autores propõem uma reflexão acerca da utilização de placebo no âmbito da pesquisa, por meio de algoritmos decisórios baseados nas normativas éticas brasileiras...

The use of placebos in clinical research has been a matter of considerable debate in recent years, notably when the World Medical Association published, in 2002, a note of clarification for paragraph 29 of the Helsinki Declaration. Brazil is known for its strong opposition to the flexible use of placebos. Both the Federal Council of Medicine and the National Health Council have published resolutions regulating the use of placebos in Brazil, preventing their use if there is a more effective therapeutic method already in place. The present study reinforces that position and aims to describe the various uses of placebos in clinical research, as well as examining the complex decisions relating to the ethics of their use. Additionally, the authors propose a reflection on the use of placebos through decision-making algorithms based on Brazilian ethical standards...

El uso del placebo en la investigación clínica ha sido un tema de debate en los últimos años, sobre todo después de que la Asociación Médica Mundial publicara, en 2002, una nota aclaratoria del párrafo 29 de la Declaración de Helsinki. Brasil se ha destacado por su firme posición en contra de la utilización flexible del placebo. Tanto el Consejo Federal de Medicina como el Consejo Nacional de Salud editaron resoluciones que regulan el uso del placebo en Brasil, no admitiéndose su uso cuando existe un mejor método terapéutico. El presente artículo refuerza esa posición y tiene como objetivo describir diferentes usos del placebo en la investigación clínica, así como contribuir en la discusión sobre la ética de su uso. Además, los autores proponen una reflexión sobre el uso del placebo en la investigación a través de algoritmos para la toma de decisiones, los cuales se basan en las normativas éticas de Brasil...

O placebo e a Declaração de Pachuca: letras mortas? / The placebo and the Declaration of Pachuca: dead letters?

A Confederação Médica Latino-Americana e do Caribe, organização que congrega as entidades congêneres dos países da região, atua em defesa da profissão médica e da saúde da população, guiando-se por documentos internacionais. Em sua Assembleia Geral (Pachuca, México; 2013) foi aprovada a Declaração de Pachuca, com severas críticas à revisão da Declaração de Helsinki ocorrida no Brasil e aos ensaios clínicos que usam placebo em doenças com tratamento definido. O tom duro e enérgico dessa Declaração propõe que entidades-membro denunciem os abusos éticos em todos os foros e aos governantes, e que atuem impedindo o uso do placebo nessas condições. Tais recomendações encontram respaldo no movimento mundial sobre integridade e ética na pesquisa. Conclui-se pela importância do papel educativo dos órgãos de fiscalização ética da medicina, alertando-se os médicos que infringirem essa orientação, a qual também integra o Código de Ética Médica, de que estarão sujeitos a processo ético-profissional...

The Latin American and Caribbean Medical Confederation (CONFEMEL), an organization that brings together related organizations from countries of the region, works on behalf of the medical profession and the population's health guided by international documents. During its General Assembly (Pachuca, Mexico; 2013) the Declaration of Pachuca was approved with strong critics regarding the review of the Declaration of Helsinki that occurred in Brazil and the issue of clinical trials that use placebo in diseases with known treatment. The strong and energetic tone of this Declaration proposes that member entities condemn ethical abuses in all forums and also to administrations so that they engage against the use of placebo in these conditions. These recommendations are supported in the global movement on Integrity and Ethics in Research. The conclusion addresses the importance of the educative role of ethical supervision of Medicine warning physicians who violate these guidelines, which are also incorporated in the Code of Medical Ethics, that they will be subjected to ethical-professional process...

La Confederación Médica Latinoamericana y del Caribe (CONFEMEL), una organización que reúne a instituciones similares de los países de la región, actúa en defensa de la profesión médica y salud de la población, guiándose por los documentos internacionales. En su Asamblea General (Pachuca, México; 2013) se aprobó la Declaración de Pachuca con duras críticas a la revisión de la Declaración de Helsinki que tuvo lugar en Brasil y a los ensayos clínicos que utilizan placebo en enfermedades con tratamiento conocido. El tono duro y enérgico de tal Declaración propone que las entidades-miembros a denunciar los abusos éticos en todos los foros y a los gobernantes, y que actúen impidiendo el uso del placebo en estas circunstancias. Estas recomendaciones se apoyan en el movimiento mundial sobre Integridad y ética en la investigación. Se concluye sobre la importancia del papel educativo de los órganos de supervisión ética da medicina, alertando a los médicos que violen esta norma, que también está contemplada en el Código de Ética Médica, que estarán sujetos a proceso ético-profesional...

De Helsinki à Fortaleza: uma declaração dessangrada / De Helsinki a Fortaleza: una Declaración desangrada / From Helsinki to Fortaleza: a bled declaration

La Declaración de Helsinki 1964 ha sido sometida a numerosas revisiones y enmiendas, la más reciente siendo Fortaleza (2013), una frecuencia considerada necesaria dado los avances de la medicina contemporánea, pero también criticada por restarle estabilidad y autoridad al documento. La versión de Edimburgo (2000) enfatizó la tolerancia al uso de placebos y restó apoyo de los beneficios post-estudio para los probandos y la comunidad huésped, pese a los esfuerzos de Argentina y Brasil por robustecer la protección de las personas incorporadas a los estudios. Queda aceptado - de hecho - el doble estándar en la ética de investigación que debilita la Declaración como normativa ética de la investigación con seres humanos. La dominancia acentuada de los intereses corporativos de investigadores y patrocinadores sugiere que la bioética latinoamericana debiera desarrollar su propio documento normativo, en respeto a nuestra realidad social, y enfocado a la protección de las comunidades de la región...

A Declaração de Helsinki de 1964 vem sendo submetida a numerosas revisões e emendas, sendo a mais recente a de Fortaleza (2013). A frequência dessas reformulações tem sido considerada necessária, dados os avanços da medicina contemporânea, mas também criticada por conferir pouca estabilidade e autoridade ao documento. A versão de Edimburgo (2000) marcou a política de tolerância ao uso de placebo e de escasso apoio aos benefícios pós-estudo aos sujeitos e à comunidade, desestimulando os esforços da Argentina e Brasil para reforçar a proteção aos participantes dos estudos. Se aceita assim - de fato - o duplo standart em ética em pesquisa, que de forma progressiva debilita a Declaração como normativa ética para a pesquisa envolvendo seres humanos. A dominação cada vez mais acentuada de interesses corporativos de investigadores e patrocinadores sugere que a bioética latino-americana deve desenvolver seu próprio documento normativo, em respeito a nossa realidade social, voltado a proteção às comunidades da região...

The original Declaration of Helsinki (1964) has been subjected to numerous revisions and reformulations, supposedly necessary to keep apace with medical progress, but in fact leading to its loss of stability and authority. The Edinburgh 2000 revision made provisions for increased tolerance in the use of placebos, and loss of commitment to assure post-investigational benefits to individuals and communities involved. In spite of Argentina's and Brazil's manifest opposition, a double standard for research ethics became a de facto reality which has increasingly weakened the Declaration. Corporative interests of major stakeholders -researchers and sponsors- have been strongly supported as the Declaration becomes less protective of individuals and communities involved. It is therefore suggested that Latin American bioethicists would be well advised to develop a regionally pertinent normative in accordance with our social reality and the need of protecting our population...

Declaración de Helsinki y sus repetidos "ajustes" - un tema fatigoso..

El texto discute de modo crítico los repetidos ajustes hechos a la Declaración de Helsinki (DH) desde su creación hasta el año 2013, algunas necesarias y otras sin necesidad aparente. A partir del 2008, después de la Asamblea Médica Mundial (AMM) anual realizada en Seúl, Corea, algunas modificaciones sustanciales en la DH empezaron a generar fuertes controversias. El presente estudio analiza especialmente los temas relacionados con el "double standard" de investigaciones y el no-compromiso de los patrocinadores de las investigaciones clínicas con los sujetos de las mismas después de terminado el ensayo, además de tratar sobre el uso excesivo del placebo en el contexto clínico internacional. Trata, además, del concepto de vulnerabilidad social relacionado con la mayoría de los pacientes participantes de estos estudios en los países periféricos. Como la más reciente reunión se llevó a cabo en Brasil, en 2013, el texto termina analizando los problemas que ocurrieron en este país con relación a las fuertes divisiones registradas entre sus dos principales entidades médicas nacionales en el sentido de aprobar (o no) los cambios, además de la posición oficial contraria del gobierno.

This text discusses, critically, the many adjustments made to the Helsinki statement (HS) from its creation to 2013, some of which are necessary and others have no evident usefulness. After 2008, after the World Medical Assembly in Seoul, Korea, some substantial modifications to the HAS started to generate strong controversies. This study analyzes, specially, the topics related to the "double standard" in research and the lack of commitment of the sponsors of the clinical research works with the subjects of the studies once the tests are finished, plus the excessive use of placebos in the international clinical context. It also approaches to the concept of social vulnerability related to most of the patients that participate in these studies in peripheral countries. As the most recent meeting took place in Brazil in 2013, the text finishes with an analysis of the problems that occurred in this country due to the strong divisions registered between its two main medical entities concerning the denial or the approval of the changes and the official position, opposite to that of the government.

O texto discute de modo crítico os repetidos ajustes feitos à Declaração de Helsinki (DH) desde sua criação até o ano 2013, algumas necessárias e outras sem necessidade aparente. A partir do 2008, depois da Assembleia Médica Mundial (AMM) anual realizada em Seul, Coréia, algumas modificações substanciais na DH começaram a gerar fortes controvérsias. O presente estudo analisa especialmente os temas relacionados com o "double standard" de investigações e o não-compromisso dos patrocinadores das investigações clínicas com os sujeitos das mesmas depois de findo o ensaio, além de tratar sobre o uso excessivo do placebo no contexto clínico internacional. Trata, ademais, do conceito de vulnerabilidade social relacionado com a maioria dos pacientes participantes destes estudos nos países periféricos. Como a mais recente reunião se levou a cabo no Brasil, em 2013, o texto termina analisando os problemas que ocorreram neste país com relação às fortes divisões registradas entre suas dois principais entidades médicas nacionais no sentido de aprovar (ou não) as mudanças, além da posição oficial contrária do governo.

Qualidade dos estudos clínicos publicados na RBGO ao longo de uma década (1999-2009): aspectos metodológicos, éticos e procedimentos estatísticos / Quality of clinical studies published in the RBGO over one decade (1999-2009): methodological and ethical aspects and statistical procedures

OBJETIVO: Avaliar a evolução metodológica e do delineamento estatístico nas publicações da Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia (RBGO) a partir da resolução 196/96. MÉTODOS: Uma revisão de 133 artigos publicados nos anos de 1999 (65) e 2009 (68) foi realizada por dois revisores independentes com formação em epidemiologia clínica e metodologia da pesquisa científica. Foram incluídos todos os artigos clínicos originais, séries e relatos de casos, sendo excluídos os editoriais, as cartas ao editor, os artigos de revisão sistemática, os trabalhos experimentais, artigos de opinião, além dos resumos de teses e dissertações. Características relacionadas com a qualidade metodológica dos estudos foram analisadas por artigo, por meio de check-list que avaliou dois critérios: aspectos metodológicos e procedimentos estatísticos. Utilizou-se a estatística descritiva e o teste do χ2 para comparação entre os anos. RESULTADOS: Observa-se que houve diferença entre os anos de 1999 e 2009 no tocante ao desenho dos estudos e ao delineamento estatístico, demonstrando maior rigor nos respectivos procedimentos com o uso de testes mais robustos, relativamente, entre os anos de 1999 e 2009. CONCLUSÕES: Na RBGO, observou-se evolução metodológica dos artigos publicados entre os anos de 1999 e 2009 e aprofundamento nas análises estatísticas com o uso de testes mais sofisticados, como o uso mais frequente das análises de regressão e da análise multinível, que são técnicas primordiais na produção do conhecimento e planejamento de intervenções em saúde. Isso pode resultar em menos erros de interpretações.

PURPOSE: To evaluate the methodological and statistical design evolution of the publications in the Brazilian Journal of Gynecology and Obstetrics (RBGO) from resolution 196/96. METHODS: A review of 133 articles published in 1999 (65) and 2009 (68) was performed by two independent reviewers with training in clinical epidemiology and methodology of scientific research. We included all original clinical articles, case and series reports and excluded editorials, letters to the editor, systematic reviews, experimental studies, opinion articles, besides abstracts of theses and dissertations. Characteristics related to the methodological quality of the studies were analyzed in each article using a checklist that evaluated two criteria: methodological aspects and statistical procedures. We used descriptive statistics and the χ2 test for comparison of the two years. RESULTS: There was a difference between 1999 and 2009 regarding the study and statistical design, with more accuracy in the procedures and the use of more robust tests between 1999 and 2009. CONCLUSIONS: In RBGO, we observed an evolution in the methods of published articles and a more in-depth use of the statistical analyses, with more sophisticated tests such as regression and multilevel analyses, which are essential techniques for the knowledge and planning of health interventions, leading to fewer interpretation errors.

A nova declaração de Helsinque e o uso de placebo em estudos clínicos no Brasil: a polêmica continua / The new declaration of Helsinki and the use of placebo in brazilian clinical trials: controversy remains

Em 2000, dada a urgência de adequação à realidade científica vigente, iniciativas de revisão dos aspectos polêmicos da Declaração de Helsinque (DoH) à publicação de sua quinta versão na qual ficou estabelecido que o uso do placebo seria aceito apenas quando nenhum tratamento existisse. A Federal Drug Administration nos E.U.A., todavia, continuou a exigir controle-placebo, adotando o Guia de Boas Práticas Clínicas. Também a Agência ReguladoraEuropeia considerou tal proibição arbitrária e, junto a outras entidades, lançaram-se numa campanha contra a DoH. Em 2002 e 2004, Notas de Clarificação publicadas na DoH provocaram grande comoção mundial, culminando na versão de 2008. Apesarda divergência dentre vários grupos, sobretudo, quanto ao uso do placebo, o texto atual assumiu uma posição neutra, flexibilizando sua aplicação. Todavia, uma vez norma ética, a atual DoH fomentou o reinício das discussões sobre a necessidade de um documento mais ampla e uniformemente aceito. Hoje, esta polêmica ainda continua em alguns países, principalmente no Brasil, onde o Conselho Federal de Medicina (CFM) e a Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) proíbem o uso de placebo em estudos clínicos em território nacional, quando existir qualquer tratamento disponível. Este fato eliciou grande polêmica entre agências regulatórias e pesquisadores brasileiros. Assim, dado que, desde Nuremberg, a garantia do não enfraquecimento das normas de proteção dos sujeitos de pesquisa recrutados mundo afora é razão primordial de ser da DoH, a reabertura de diálogo em níveis nacional einternacional se faz premente perante a nova revisão comemorativa de seus 50 anos em 2014...

In 2000, given the urgency for the ethical guidelines adequacy to the present scientific standards, revision initiatives of the most controversial aspects of the Declaration of Helsinki (DoH). These efforts culminated with the publication of its fifth version stating that the use of placebo was acceptable when proven treatmentdoes not exist. The US Federal Drug Administration, however, continued demanding the placebo control and adopted the Good Clinical Practice Guidelines. The European regulatory agency also considered such prohibition arbitrary and, amongst other entities,started a campaign against the DoH. In 2002 and 2004, Clarification Notes published on the DoH promoted extensive controversy worldwide, concluded at its version of 2008. Despite the divergence amongst many groups, especially on placebo use, the current text assumed a more neutral positioning, flexibilising its application. Being an ethical norm, the current DoH re-started the discussions about thenecessity of a document of uniform worldwide acceptance. Today, the controversy still remains in a few countries, especially in Brazil, where governmental regulatory agencies – namely the Federal Council of Medicine and the National Commission for Research Ethics – posed a ban on the placebo use in clinical trials nationally,when there is available treatment, corroborating with the ongoingcontroversy amongst regulatory agencies and researchers in Brazil.Therefore, since Nuremberg, given the warranty of not weakening the protection of research subjects recruited throughout the worldconstitutes the DoH most desired aim, dialogue must be resumed both nationally and internationally, considering the upcoming revisionin 2014, at the DoH 50th anniversary...

Ética na publicação de pesquisas sobre leishmaniose visceral humana em periódicos nacionais / Ética en la publicación de investigaciones sobre leishmaniasis visceral humana en periódicos brasileños / Ethics in the publication of studies on human visceral leishmaniasis in Brazilian periodicals

OBJETIVO: Analisar os aspectos éticos dos artigos nacionais sobre leishmaniose visceral humana publicados após a Resolução CNS 196/1996 e analisar a política de periódicos brasileiros sobre ética em pesquisa. MÉTODOS: Estudo exploratório de natureza bibliográfica e documental. A seleção das publicações sobre pesquisas envolvendo seres humanos foi realizada na base SciELO Brasil a partir de 1996. Foram analisadas lacunas relacionadas às políticas editoriais dos periódicos médicos a partir de informações obtidas da seção "Instruções aos autores" de cada periódico. RESULTADOS: Observou-se que, enquanto no primeiro quadriênio (1997 a 2000) nenhum artigo mencionou o cumprimento dos aspectos éticos, no ano de 2009 do quadriênio (2009 a 2012), 75 por cento cumpriram pelo menos uma das orientações éticas avaliadas. Seis em 11 periódicos indicaram que as informações sobre os aspectos éticos deveriam ser citadas no corpo do artigo. Três periódicos fizeram exigências quanto ao envio de carta ou documento assinado pelo(s) autor(es) informando o cumprimento dos aspectos; dois solicitaram cópia do documento de obtenção do termo de consentimento livre e esclarecido; um explicitou a necessidade do envio de cópia da autorização da aprovação pelo comitê de ética em pesquisa; e em quatro periódicos analisados não foi identificada nenhuma exigência sobre aspectos éticos. CONCLUSÕES: Houve melhora em relação à descrição do cumprimento dos aspectos éticos nos artigos. Sugere-se a padronização das orientações éticas relacionadas à pesquisa com seres humanos nos periódicos nacionais. Isso pode estimular o cumprimento dos pressupostos de documentos que regem a experimentação humana.

OBJETIVO: Analizar los aspectos éticos de los artículos nacionales sobre leishmaniasis visceral humana publicados posterior a la Resolución CNS 196/1996 (Brasil) y analizar la política de periódicos brasileños sobre ética en investigación.MÉTODOS: Estudio exploratorio de naturaleza bibliográfica y documental. La selección de las publicaciones sobre investigaciones envolviendo seres humanos fue realizada en la base SciELO Brasil a partir de 1996. Fueron analizadas lagunas relacionadas con las políticas editoriales de los periódicos médicos a partir de informaciones obtenidas de la sección "Instrucciones a los autores" de cada periódico.RESULTADOS: Se observó que mientras en el primer cuatrienio (1997 a 2000) ningún artículo mencionó el cumplimiento de los aspectos éticos, en el año 2009 del cuatrienio (2009 a 2012), 75% cumplieron por lo menos una de las orientaciones éticas evaluadas. Seis en 11 periódicos indicaron que las informaciones sobre los aspectos éticos deberían ser citadas en el cuerpo del artículo. Tres periódicos hicieron exigencias con relación al envío de carta o documento firmado por el(los) autor(es) informando el cumplimiento de los aspectos; dos solicitaron copia del documento de obtención del termo de consentimiento libre e esclarecido; uno dejó explicita la necesidad de envío de copia de la autorización de la aprobación por el comité de ética en pesquisa y en cuatro periódicos analizados no fue identificada ninguna exigencia sobre aspectos éticos.CONCLUSIONES: Hubo mejoría con relación a la descripción del cumplimiento de los aspectos éticos en los artículos. Se sugiere la estandarización de las orientaciones éticas relacionadas con la investigación con seres humanos en los periódicos brasileños. Esto puede estimular el cumplimiento de las suposiciones de documentos que rigen la experimentación humana.